Palbociclib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante ou réfractaire (RELPALL2)

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir un diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique et la maladie répond à au moins un des critères suivants :

   1. en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie tel que défini par ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou de blastes leucémiques confirmés par cytométrie en flux dans le sang périphérique
   2. rechuté après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
   3. Les sujets doivent avoir subi une vérification histologique, morphologique ou par cytométrie en flux de la malignité lors de la rechute

2. Traitement préalable :

   1. Les sujets qui rechutent alors qu'ils reçoivent une chimiothérapie d'entretien LAL standard ne seront pas tenus d'avoir une période d'attente avant d'entrer dans cette étude.
   2. Les sujets qui rechutent sous traitement autre que l'entretien standard de la LAL doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs, définis comme la résolution de toutes ces toxicités à ≤ Grade 2 ou moins selon les critères d'inclusion/exclusion avant d'entrer dans cette étude .
   3. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception du traitement d'entretien standard et des stéroïdes.
   4. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période avant l'inscription doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus pour se produire.
   5. Au moins 3 demi-vies doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal, à l'exception du blinatumomab. Les sujets doivent avoir arrêté la perfusion de blinatumomab pendant au moins 7 jours et toute toxicité liée au médicament doit être passée au grade 2 ou inférieur, comme indiqué dans les critères d'inclusion/exclusion.
   6. Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis la thérapie cellulaire CAR T.
   7. Au moins 90 jours se sont écoulés depuis la greffe de moelle osseuse et le participant est hors immunosuppression pendant > 2 semaines, le cas échéant sans preuve de GVHD active.
   8. Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis le XRT local (petit port); ≥ 3 mois doivent s'être écoulés si une XRT crânienne ou craniospinale antérieure a été reçue, si ≥ 50 % du bassin a été irradié ou si une TBI a été reçue ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si une autre irradiation substantielle de la moelle osseuse a été administrée.
3. Les participants doivent avoir < 25 ans.
4. Le score de performance de Karnofsky ou Lansky est > 50 % (correspondant à un score ECOG < 2). Le score de performance de Lansky doit être utilisé pour les participants de < 16 ans et le score de performance de Karnofsky pour les participants de ≥ 16 ans (voir annexe D). Les sujets qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

5. Fonction rénale adéquate définie par un débit de filtration glomérulaire > 60 mL/min/1,73 m2 ou créatinine sérique en fonction de l'âge comme suit :

   Créatine sérique max (mg/dL) Âge (ans) Homme Femme < 6 mois 0,4 0,4 ​​6 mois à < 1 an 0,5 0,5 1 à < 2 ans 0,6 0,6 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4 > 16 ans 1,7 1,4

6. Fonction hépatique adéquate définie comme

   1. Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
   2. ALT < 3 x LSN pour l'âge, sauf si l'élévation est due à une infiltration leucémique
7. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement > 27 % ou une fraction d'éjection > 45 %.

8. Fonction pulmonaire adéquate définie comme

   1. Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort et une oxymétrie de pouls > 94 %.
   2. Aucun signe d'infiltrats pulmonaires aigus sur la radiographie thoracique

9. Fonction adéquate du système nerveux central (SNC) définie comme

   1. Les sujets souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits s'ils prennent des anticonvulsivants autorisés et sont bien contrôlés. Les benzodiazépines et la gabapentine sont acceptables.
   2. Toxicité sur le SNC < Grade 2
10. Fonction adéquate du système nerveux périphérique (SNP) définie comme une toxicité du SNP < Grade 2

Critère d'exclusion:

1. Statut de maladie extramédullaire : les sujets atteints d'une maladie isolée du SNC ou d'une maladie testiculaire isolée ne sont pas éligibles.
2. Chimiothérapie concomitante ou agents anticancéreux ciblés, autres que la thérapie intrathécale.
3. Les sujets qui ont déjà reçu du bortézomib ou d'autres inhibiteurs du protéasome qui n'ont pas eu de réponse lors de la réception de l'inhibiteur ne sont pas éligibles. Les sujets qui ont répondu mais qui ont eu une rechute ultérieure sont éligibles.
4. Les sujets qui ont déjà reçu du palbociclib ou d'autres inhibiteurs de CDK4/6 ne sont pas éligibles.
5. Sujet présentant des conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent nuire à la participation à l'étude ou à l'évaluation de l'innocuité et/ou de l'efficacité.
6. Les sujets qui ont une infection active et non contrôlée ne sont pas éligibles.
7. Infection à VIH connue ou hépatite B active (définie comme positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B) ou C (défini comme positif pour les anticorps de l'hépatite C).
8. Enceinte ou allaitante (la participante en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif requis dans les 7 jours précédant le début du traitement).
9. Le participant masculin ou féminin en âge de procréer doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du protocole de traitement.
10. Les anthracyclines cumulées ne doivent pas dépasser 450 mg/m2 d'équivalents doxorubicine après la fin du traitement selon le protocole. Par conséquent, pour les sujets recevant un cours sur le protocole, les anthracyclines cumulatives ne peuvent pas dépasser 400 mg/m2 d'équivalents de doxorubicine au moment de l'inscription (≤ 200 mg/m2 d'équivalents de doxorubicine pour les sujets ayant déjà reçu une radiothérapie du médiastin).
11. Incapacité ou refus du participant à la recherche ou du tuteur/représentant légal de donner son consentement éclairé par écrit.