Palbocyklib w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (RELPALL2)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowaną ostrą białaczkę limfoblastyczną, a choroba spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. nawrót lub oporność na chemioterapię, definiowana jako ≥ 5% blastów białaczkowych w szpiku kostnym lub potwierdzonych metodą cytometrii przepływowej blastów białaczkowych we krwi obwodowej
   2. nawrót po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)
   3. Pacjenci musieli mieć histologiczną, morfologiczną lub cytometryczną weryfikację złośliwości w momencie nawrotu

2. Wcześniejsze leczenie:

   1. Osoby, u których doszło do nawrotu choroby podczas otrzymywania standardowej chemioterapii podtrzymującej ALL, nie będą musiały mieć okresu karencji przed przystąpieniem do tego badania.
   2. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po leczeniu innym niż standardowe leczenie podtrzymujące ALL, muszą w pełni wyzdrowieć z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, zdefiniowanych jako ustąpienie wszystkich takich toksyczności do stopnia ≤ 2. lub niższego zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia przed włączeniem do tego badania .
   3. Od zakończenia leczenia cytotoksycznego musi upłynąć co najmniej 14 dni, z wyjątkiem standardowego leczenia podtrzymującego i sterydów.
   4. Od zakończenia terapii lekiem biologicznym musi upłynąć co najmniej 7 dni. W przypadku środków, u których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten przed włączeniem musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane.
   5. Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne, z wyjątkiem blinatumomabu, musiały upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania. Uczestnicy musieli być bez wlewu blinatumomabu przez co najmniej 7 dni, a wszystkie objawy toksyczności związane z lekiem musiały ustąpić do stopnia 2. lub niższego, zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia.
   6. Od terapii komórkami T CAR muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
   7. Od przeszczepu szpiku kostnego minęło co najmniej 90 dni, a uczestnik nie przyjmuje immunosupresji przez > 2 tygodnie, jeśli dotyczy, bez dowodów na aktywną GVHD.
   8. Od lokalnego XRT (mały port) muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie; ≥ 3 miesiące musiały upłynąć, jeśli wcześniej wykonano czaszkowe lub czaszkowo-rdzeniowe XRT, jeśli ≥ 50% miednicy zostało napromieniane lub jeśli wykonano TBI; ≥ 6 tygodni musiało upłynąć, jeśli zastosowano inne istotne napromieniowanie szpiku kostnego.
3. Uczestnicy muszą mieć < 25 lat.
4. Wynik wydajności Karnofsky'ego lub Lansky'ego wynosi > 50% (co odpowiada punktacji ECOG < 2). W przypadku uczestników w wieku < 16 lat należy stosować skalę Lansky'ego, a w przypadku uczestników w wieku ≥ 16 lat - skalę Karnofsky'ego (patrz Załącznik D). Badani, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.

5. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku w następujący sposób:

   Maksymalne stężenie kreatyny w surowicy (mg/dl) Wiek (lata) Mężczyźni Kobiety < 6 miesięcy 0,4 0,4 ​​6 miesięcy do < 1 roku 0,5 0,5 1 do < 2 lat 0,6 0,6 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1 1 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4 > 16 lat 1,7 1,4

6. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako

   1. Bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN) dla wieku i
   2. AlAT < 3 x GGN dla wieku, chyba że podwyższenie jest spowodowane naciekiem białaczkowym
7. Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako frakcja skracania > 27% lub frakcja wyrzutowa > 45%.

8. Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako

   1. Brak objawów duszności spoczynkowej, brak tolerancji wysiłku, pulsoksymetria > 94%.
   2. Brak śladów ostrych nacieków w płucach na radiogramie klatki piersiowej

9. Odpowiednia funkcja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zdefiniowana jako

   1. Osoby z napadami padaczkowymi mogą być włączone do badania, jeśli przyjmują dozwolone leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowane. Dopuszczalne są benzodiazepiny i gabapentyna.
   2. Toksyczność OUN < Stopień 2
10. Odpowiednia czynność obwodowego układu nerwowego (PNS) zdefiniowana jako toksyczność PNS < stopnia 2

Kryteria wyłączenia:

1. Status choroby pozaszpikowej: pacjenci z izolowaną chorobą OUN lub izolowaną chorobą jąder nie kwalifikują się.
2. Jednoczesna chemioterapia lub celowane leki przeciwnowotworowe inne niż terapia dooponowa.
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali bortezomib lub inne inhibitory proteasomu, u których nie wystąpiła odpowiedź podczas przyjmowania inhibitora, nie kwalifikują się. Pacjenci, którzy odpowiedzieli, ale mieli późniejszy nawrót, kwalifikują się.
4. Osoby, które wcześniej otrzymywały palbociclib lub inne inhibitory CDK4/6, nie kwalifikują się.
5. Uczestnik ze współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, które w opinii badacza mogą utrudniać udział w badaniu lub ocenę bezpieczeństwa i/lub skuteczności.
6. Osoby z aktywną, niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
7. Znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) lub C (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
8. Ciąża lub karmienie piersią (kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wymagany w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia).
9. Uczestnik płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji podczas trwania leczenia w ramach badania i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leczenia objętego protokołem.
10. Nie należy przewidywać, że skumulowane stężenie antracyklin przekroczy 450 mg/m2 równoważnika doksorubicyny po zakończeniu leczenia zgodnie z protokołem. Dlatego u pacjentów otrzymujących jeden kurs w ramach protokołu skumulowana dawka antracyklin nie może przekroczyć 400 mg/m2 równoważnika doksorubicyny w momencie włączenia (≤ 200 mg/m2 równoważnika doksorubicyny u pacjentów po wcześniejszej radioterapii śródpiersia).
11. Niemożność lub niechęć uczestnika badania lub opiekuna prawnego/przedstawiciela do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.