Palbociclib in combinatie met chemotherapie bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire acute lymfoblastische leukemie (RELPALL2)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten een diagnose van acute lymfoblastische leukemie hebben en de ziekte voldoet aan ten minste een van de volgende criteria:

   1. recidiverend of refractair voor chemotherapie zoals gedefinieerd door ≥ 5% leukemische blasten in het beenmerg of door flowcytometrie bevestigde leukemische blasten in het perifere bloed
   2. recidiverend na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
   3. Proefpersonen moeten histologische, morfologische of flowcytometrische verificatie hebben gehad van de maligniteit bij terugval

2. Voorafgaande behandeling:

   1. Proefpersonen die terugvallen terwijl ze standaard ALL onderhoudschemotherapie krijgen, hoeven niet te wachten voordat ze aan dit onderzoek kunnen deelnemen.
   2. Proefpersonen die terugvallen op een andere therapie dan de standaard ALL-onderhoudsbehandeling moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën, gedefinieerd als het verdwijnen van al dergelijke toxiciteiten tot ≤ Graad 2 of lager volgens de opname-/uitsluitingscriteria voordat ze aan dit onderzoek begonnen .
   3. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, met uitzondering van standaard onderhoudstherapie en steroïden.
   4. Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat ze bijwerkingen hebben die zich meer dan 7 dagen na toediening voordoen, moet deze periode voorafgaand aan inschrijving worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn.
   5. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken sinds eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam, met uitzondering van blinatumomab. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 7 dagen geen blinatumomab-infusie hebben gehad en alle geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet zijn verdwenen tot graad 2 of lager, zoals uiteengezet in de opname-/uitsluitingscriteria.
   6. Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds CAR T-celtherapie.
   7. Er zijn ten minste 90 dagen verstreken sinds de beenmergtransplantatie en de deelnemer heeft geen immuunsuppressie gedurende > 2 weken, indien van toepassing zonder bewijs van actieve GVHD.
   8. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken sinds lokale XRT (kleine poort); ≥ 3 maanden moeten zijn verstreken als eerder craniale of craniospinale XRT is ontvangen, als ≥ 50% van het bekken is bestraald of als TBI is ontvangen; ≥ 6 weken moeten zijn verstreken als er andere substantiële beenmergbestraling is gegeven.
3. Deelnemers moeten < 25 jaar oud zijn.
4. De prestatiescore van Karnofsky of Lansky is > 50% (overeenkomend met een ECOG-score van < 2). Voor deelnemers < 16 jaar dient de prestatiescore van Lansky te worden gebruikt en voor deelnemers ≥ 16 jaar de prestatiescore van Karnofsky (zie bijlage D). Proefpersonen die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

5. Adequate nierfunctie gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid > 60 ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine op basis van leeftijd als volgt:

   Max. serumcreatine (mg/dl) Leeftijd (jaar) Man Vrouw < 6 maanden 0,4 0,4 ​​6 maanden tot < 1 jaar 0,5 0,5 1 tot < 2 jaar 0,6 0,6 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4 > 16 jaar 1,7 1,4

6. Adequate leverfunctie gedefinieerd als

   1. Totaal bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, en
   2. ALAT < 3 x ULN voor leeftijd, tenzij verhoging het gevolg is van leukemische infiltratie
7. Adequate hartfunctie gedefinieerd als verkortingsfractie > 27% of ejectiefractie > 45%.

8. Adequate longfunctie gedefinieerd als

   1. Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en een pulsoximetrie > 94%.
   2. Geen bewijs van acuut longinfiltraten op thoraxfoto

9. Adequate functie van het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als

   1. Proefpersonen met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze toegestane anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn. Benzodiazepinen en gabapentine zijn acceptabel.
   2. CZS-toxiciteit < Graad 2
10. Adequate functie van het perifere zenuwstelsel (PNS), gedefinieerd als PZS-toxiciteit < Graad 2

Uitsluitingscriteria:

1. Extramedullaire ziektestatus: proefpersonen met geïsoleerde CZS-ziekte of geïsoleerde testiculaire ziekte komen niet in aanmerking.
2. Gelijktijdige chemotherapie of gerichte antikankermiddelen, anders dan intrathecale therapie.
3. Proefpersonen die eerder bortezomib of andere proteasoomremmers hebben gekregen die geen respons vertoonden terwijl ze de remmer kregen, komen niet in aanmerking. Onderwerpen die reageerden maar een daaropvolgende terugval hadden, komen in aanmerking.
4. Proefpersonen die eerder palbociclib of andere CDK4/6-remmers hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
5. Proefpersoon met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek of de evaluatie van veiligheid en/of werkzaamheid kunnen belemmeren.
6. Proefpersonen met een actieve, ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
7. Bekende hiv-infectie of actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief) of C (gedefinieerd als hepatitis C-antilichaampositief).
8. Zwanger of borstvoeding gevend (vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben).
9. Mannelijke of vrouwelijke reproductieve potentiële deelnemers moeten ermee instemmen geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de protocolbehandeling.
10. Cumulatieve antracyclines mogen niet hoger zijn dan 450 mg/m2 doxorubicine-equivalenten na voltooiing van de protocolbehandeling. Daarom mag voor proefpersonen die één kuur volgens het protocol krijgen, cumulatieve anthracyclines niet hoger zijn dan 400 mg/m2 doxorubicine-equivalenten op het moment van inschrijving (≤ 200 mg/m2 doxorubicine-equivalenten voor proefpersonen met eerdere bestraling van het mediastinum).
11. Onvermogen of onwil van onderzoeksdeelnemer of wettelijke voogd/vertegenwoordiger om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.