Palbociklib v kombinaci s chemoterapií u dětských pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií (RELPALL2)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít diagnózu akutní lymfoblastické leukémie a onemocnění musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. relabující nebo refrakterní na chemoterapii, jak je definováno ≥ 5 % leukemických blastů v kostní dřeni nebo průtokovou cytometrií potvrzené leukemické blasty v periferní krvi
   2. relaps po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)
   3. Subjekty musí mít histologické, morfologické nebo průtokové cytometrické ověření malignity při relapsu

2. Předchozí ošetření:

   1. Subjekty, u kterých dojde k relapsu při léčbě standardní udržovací chemoterapií ALL, nebudou muset mít před vstupem do této studie čekací dobu.
   2. Subjekty, u kterých došlo k relapsu při léčbě jinou než standardní udržovací ALL, se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie, definovaných jako vymizení všech těchto toxicit na ≤ stupeň 2 nebo nižší podle kritérií pro zařazení/vyloučení .
   3. Od ukončení cytotoxické terapie musí uplynout alespoň 14 dní, s výjimkou standardní udržovací terapie a steroidů.
   4. Od ukončení terapie biologickým přípravkem musí uplynout alespoň 7 dní. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období před zařazením prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytnou.
   5. Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku s výjimkou blinatumomabu, musí uplynout alespoň 3 poločasy. Subjekty musely být mimo infuzi blinatumomabu po dobu alespoň 7 dnů a veškerá toxicita související s léčivem se musela upravit na stupeň 2 nebo nižší, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení/vyloučení.
   6. Od terapie CAR T buňkami musí uplynout alespoň 42 dní.
   7. Od transplantace kostní dřeně uplynulo nejméně 90 dní a účastník nemá supresi imunity po dobu > 2 týdnů, pokud je to možné, bez známek aktivní GVHD.
   8. Od místní XRT (malý port) musí uplynout alespoň 2 týdny; ≥ 3 měsíce musí uplynout, pokud byla dříve provedena kraniální nebo kraniospinální XRT, pokud bylo ozářeno ≥ 50 % pánve nebo pokud byla podána TBI; Pokud bylo provedeno jiné podstatné ozařování kostní dřeně, muselo uplynout ≥ 6 týdnů.
3. Účastníci musí být mladší 25 let.
4. Karnofsky nebo Lansky výkonnostní skóre je > 50 % (odpovídá ECOG skóre < 2). Lanskyho výkonnostní skóre by mělo být použito pro účastníky < 16 let a Karnofského výkonnostní skóre pro účastníky ≥ 16 let (viz Příloha D). Subjekty, které nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

5. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako rychlost glomerulární filtrace > 60 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin na základě věku takto:

   Max. sérový kreatin (mg/dl) Věk (roky) Muž Žena < 6 měsíců 0,4 0,4 ​​6 měsíců až < 1 rok 0,5 0,5 1 až < 2 roky 0,6 0,6 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let až 1 1 10 < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4 > 16 let 1,7 1,4

6. Přiměřená funkce jater definovaná jako

   1. Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy (ULN) pro věk a
   2. ALT < 3 x ULN pro věk, pokud není zvýšení způsobeno leukemickou infiltrací
7. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako zkrácení frakce > 27 % nebo ejekční frakce > 45 %.

8. Adekvátní plicní funkce definovaná jako

   1. Bez známek klidové dušnosti, bez zátěžové intolerance a pulzní oxymetrie > 94 %.
   2. Na rentgenovém snímku hrudníku nejsou žádné známky akutních plicních infiltrátů

9. Přiměřená funkce centrálního nervového systému (CNS) definovaná jako

   1. Subjekty se záchvatovými poruchami mohou být zařazeny, pokud užívají povolená antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni. Benzodiazepiny a gabapentin jsou přijatelné.
   2. CNS toxicita < stupeň 2
10. Přiměřená funkce periferního nervového systému (PNS) definovaná jako toxicita PNS < stupeň 2

Kritéria vyloučení:

1. Stav extramedulárního onemocnění: subjekty s izolovaným onemocněním CNS nebo izolovaným onemocněním varlat nejsou způsobilé.
2. Souběžná chemoterapie nebo cílená protirakovinná činidla, jiná než intratekální terapie.
3. Subjekty, které dříve dostávaly bortezomib nebo jiné inhibitory proteazomu, které neměly odezvu při užívání inhibitoru, nejsou způsobilé. Subjekty, které reagovaly, ale měly následný relaps, jsou způsobilé.
4. Subjekty, které dříve dostávaly palbociclib nebo jiné inhibitory CDK4/6, nejsou způsobilé.
5. Subjekt se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými zdravotními stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou narušit účast ve studii nebo hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti.
6. Subjekty, které mají aktivní, nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilé.
7. Známá infekce HIV nebo aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B) nebo C (definovaná jako pozitivní na protilátky proti hepatitidě C).
8. Těhotné nebo kojící (účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči požadovaný do 7 dnů před zahájením léčby).
9. Muž nebo žena s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vhodných metod antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a alespoň 30 dnů po poslední dávce protokolární léčby.
10. Předpokládá se, že kumulativní antracykliny po dokončení léčby podle protokolu nepřekročí 450 mg/m2 ekvivalentů doxorubicinu. Proto u subjektů, které dostávají jeden cyklus protokolárních kumulativních antracyklinů, nemůže v době zařazení překročit 400 mg/m2 ekvivalentů doxorubicinu (≤ 200 mg/m2 ekvivalentů doxorubicinu u subjektu s předchozí radiační terapií do mediastina).
11. Neschopnost nebo neochota účastníka výzkumu nebo zákonný zástupce/zástupce dát písemný informovaný souhlas.