Palbociclibe em combinação com quimioterapia em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária (RELPALL2)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter um diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda e a doença atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. recidivante ou refratário à quimioterapia, conforme definido por ≥ 5% de blastos leucêmicos na medula óssea ou blastos leucêmicos confirmados por citometria de fluxo no sangue periférico
   2. recaída após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
   3. Os indivíduos devem ter tido verificação histológica, morfológica ou citométrica de fluxo da malignidade na recaída

2. Tratamento prévio:

   1. Os indivíduos que recaírem enquanto recebem quimioterapia de manutenção padrão para LLA não precisarão ter um período de espera antes de entrar neste estudo.
   2. Os indivíduos que tiveram recaída em terapia diferente da manutenção padrão de LLA devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores, definidas como resolução de todas essas toxicidades para ≤ Grau 2 ou inferior de acordo com os critérios de inclusão/exclusão antes de entrar neste estudo .
   3. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde o término da terapia citotóxica, com exceção da terapia de manutenção padrão e esteróides.
   4. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tiveram eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período antes da inscrição deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
   5. Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal com exceção de blinatumomabe. Os indivíduos devem estar sem a infusão de blinatumomabe por pelo menos 7 dias e toda a toxicidade relacionada ao medicamento deve ter resolvido para Grau 2 ou inferior, conforme descrito nos critérios de inclusão/exclusão.
   6. Pelo menos 42 dias devem ter se passado desde a terapia com células CAR T.
   7. Pelo menos 90 dias se passaram desde o transplante de medula óssea e o participante está sem imunossupressão por > 2 semanas, se aplicável, sem evidência de GVHD ativo.
   8. Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o local XRT (pequeno porto); ≥ 3 meses devem ter se passado se XRT craniano ou cranioespinal anterior foi recebido, se ≥ 50% da pelve foi irradiada ou se TBI foi recebido; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se outra irradiação substancial da medula óssea foi aplicada.
3. Os participantes devem ter < 25 anos de idade.
4. A pontuação de desempenho de Karnofsky ou Lansky é > 50% (correspondente à pontuação ECOG de < 2). A pontuação de desempenho de Lansky deve ser usada para participantes < 16 anos e a pontuação de desempenho de Karnofsky para participantes ≥ 16 anos (consulte o Apêndice D). Serão considerados deambuladores para efeito de avaliação do escore de desempenho os sujeitos que não deambulam devido à paralisia, mas que estão em cadeira de rodas.

5. Função renal adequada definida como taxa de filtração glomerular > 60 mL/min/1,73 m2 ou creatinina sérica com base na idade da seguinte forma:

   Creatina sérica máxima (mg/dL) Idade (anos) Masculino Feminino < 6 meses 0,4 0,4 ​​6 meses a < 1 ano 0,5 0,5 1 a < 2 anos 0,6 0,6 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4 > 16 anos 1,7 1,4

6. Função hepática adequada definida como

   1. Bilirrubina total ≤ 2 x limite superior do normal (LSN) para a idade, e
   2. ALT < 3 x LSN para a idade, a menos que a elevação seja devida a infiltração leucêmica
7. Função cardíaca adequada definida como fração de encurtamento > 27% ou fração de ejeção > 45%.

8. Função pulmonar adequada definida como

   1. Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e com oximetria de pulso > 94%.
   2. Nenhuma evidência de infiltrados pulmonares agudos na radiografia de tórax

9. Função adequada do sistema nervoso central (SNC) definida como

   1. Indivíduos com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes permitidos e bem controlados. Benzodiazepínicos e gabapentina são aceitáveis.
   2. Toxicidade do SNC < Grau 2
10. Função adequada do sistema nervoso periférico (SNP) definida como toxicidade do SNP <Grau 2

Critério de exclusão:

1. Estado de doença extramedular: indivíduos com doença isolada do SNC ou doença testicular isolada não são elegíveis.
2. Quimioterapia concomitante ou agentes anti-câncer direcionados, exceto terapia intratecal.
3. Indivíduos que receberam anteriormente bortezomibe ou outros inibidores de proteassoma que não tiveram resposta ao receber o inibidor não são elegíveis. Os indivíduos que responderam, mas tiveram uma recaída subsequente, são elegíveis.
4. Indivíduos que receberam anteriormente palbociclibe ou outros inibidores de CDK4/6 não são elegíveis.
5. Sujeito com condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, na opinião do investigador, podem prejudicar a participação no estudo ou a avaliação de segurança e/ou eficácia.
6. Indivíduos que tenham uma infecção ativa e não controlada não são elegíveis.
7. Infecção por HIV conhecida ou hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície de hepatite B positivo) ou C (definida como anticorpo de hepatite C positivo).
8. Grávida ou lactante (participante do sexo feminino em idade fértil deve ter teste de gravidez de soro ou urina negativo exigido dentro de 7 dias antes do início do tratamento).
9. O participante masculino ou feminino com potencial reprodutivo deve concordar em usar métodos contraceptivos apropriados durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento de protocolo.
10. As antraciclinas cumulativas não devem ser projetadas para exceder 450 mg/m2 equivalentes de doxorrubicina após a conclusão do tratamento no protocolo. Portanto, para indivíduos recebendo um curso de antraciclinas cumulativas de protocolo, não pode exceder 400 mg/m2 equivalentes de doxorrubicina no momento da inscrição (≤ 200 mg/m2 equivalentes de doxorrubicina para indivíduos com radioterapia anterior no mediastino).
11. Incapacidade ou falta de vontade do participante da pesquisa ou responsável legal/representante em dar consentimento informado por escrito.