Palbociclib en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria (RELPALL2)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda y la enfermedad cumple con al menos uno de los siguientes criterios:

   1. en recaída o refractario a la quimioterapia según se define por ≥ 5 % de blastos leucémicos en la médula ósea o citometría de flujo confirmados por blastos leucémicos en la sangre periférica
   2. recaída después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH)
   3. Los sujetos deben haber tenido una verificación histológica, morfológica o de citometría de flujo de la malignidad en el momento de la recaída.

2. Tratamiento previo:

   1. No se requerirá que los sujetos que recaigan mientras reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA tengan un período de espera antes de ingresar a este estudio.
   2. Los sujetos que recaen en una terapia que no sea el mantenimiento de la LLA estándar deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores, definidas como la resolución de todas esas toxicidades a ≤ Grado 2 o menos según los criterios de inclusión/exclusión antes de ingresar a este estudio. .
   3. Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica, a excepción de la terapia estándar de mantenimiento y los esteroides.
   4. Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período previo a la inscripción debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
   5. Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal con la excepción de blinatumomab. Los sujetos deben haber estado fuera de la infusión de blinatumomab durante al menos 7 días y toda la toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse resuelto a Grado 2 o inferior, como se describe en los criterios de inclusión/exclusión.
   6. Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la terapia con células CAR T.
   7. Han transcurrido al menos 90 días desde el trasplante de médula ósea y el participante está sin inmunosupresión durante > 2 semanas, si corresponde, sin evidencia de EICH activa.
   8. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el XRT local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 3 meses si se recibió XRT craneal o craneoespinal previa, si se irradió ≥ 50% de la pelvis o si se recibió TBI; Deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si se administró otra irradiación sustancial de la médula ósea.
3. Los participantes deben ser < 25 años de edad.
4. La puntuación de rendimiento de Karnofsky o Lansky es > 50 % (correspondiente a una puntuación ECOG de < 2). La puntuación de rendimiento de Lansky se debe utilizar para participantes < 16 años y la puntuación de rendimiento de Karnofsky para participantes ≥ 16 años (consulte el Apéndice D). Los sujetos que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

5. Función renal adecuada definida como tasa de filtración glomerular > 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica en función de la edad de la siguiente manera:

   Creatina sérica máxima (mg/dL) Edad (años) Hombre Mujer < 6 meses 0,4 0,4 ​​6 meses a < 1 año 0,5 0,5 1 a < 2 años 0,6 0,6 2 a < 6 años 0,8 0,8 6 a < 10 años 1 1 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4 > 16 años 1,7 1,4

6. Función hepática adecuada definida como

   1. Bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal (LSN) para la edad, y
   2. ALT < 3 x ULN para la edad, a menos que la elevación se deba a infiltración leucémica
7. Función cardíaca adecuada definida como fracción de acortamiento > 27% o fracción de eyección > 45%.

8. Función pulmonar adecuada definida como

   1. Sin evidencia de disnea de reposo, sin intolerancia al ejercicio y una oximetría de pulso > 94%.
   2. Sin evidencia de infiltrados pulmonares agudos en la radiografía de tórax

9. Función adecuada del sistema nervioso central (SNC) definida como

   1. Los sujetos con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos permitidos y están bien controlados. Las benzodiazepinas y la gabapentina son aceptables.
   2. Toxicidad del SNC < Grado 2
10. Función adecuada del sistema nervioso periférico (SNP) definida como toxicidad del SNP < Grado 2

Criterio de exclusión:

1. Estado de enfermedad extramedular: los sujetos con enfermedad aislada del SNC o enfermedad testicular aislada no son elegibles.
2. Quimioterapia concurrente o agentes anticancerígenos dirigidos, distintos de la terapia intratecal.
3. Los sujetos que hayan recibido previamente bortezomib u otros inhibidores del proteosoma que no hayan respondido mientras recibían el inhibidor no son elegibles. Los sujetos que respondieron pero tuvieron una recaída posterior son elegibles.
4. Los sujetos que hayan recibido previamente palbociclib u otros inhibidores de CDK4/6 no son elegibles.
5. Sujeto con condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan afectar la participación en el estudio o la evaluación de seguridad y/o eficacia.
6. Los sujetos que tienen una infección activa no controlada no son elegibles.
7. Infección por VIH conocida o hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo) o C (definida como anticuerpo de hepatitis C positivo).
8. Embarazada o lactante (la participante femenina en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento).
9. El participante masculino o femenino con potencial reproductivo debe aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del protocolo.
10. No se debe proyectar que las antraciclinas acumulativas superen los 450 mg/m2 de equivalentes de doxorrubicina luego de completar el tratamiento según el protocolo. Por lo tanto, para los sujetos que reciben un ciclo de antraciclinas acumuladas en el protocolo, no pueden exceder los 400 mg/m2 de equivalentes de doxorrubicina en el momento de la inscripción (≤ 200 mg/m2 de equivalentes de doxorrubicina para sujetos con radioterapia previa en el mediastino).
11. Incapacidad o falta de voluntad o participante de la investigación o tutor/representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.