Palbociclib in associazione con chemioterapia in pazienti pediatriche con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria (RELPALL2)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi di leucemia linfoblastica acuta e la malattia soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

   1. recidivato o refrattario alla chemioterapia come definito da blasti leucemici ≥ 5% nel midollo osseo o blasti leucemici confermati dalla citometria a flusso nel sangue periferico
   2. recidivato dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)
   3. I soggetti devono aver avuto una verifica istologica, morfologica o citofluorimetrica della neoplasia alla recidiva

2. Trattamento precedente:

   1. I soggetti che hanno una ricaduta durante la ricezione della chemioterapia di mantenimento standard ALL non dovranno avere un periodo di attesa prima dell'ingresso in questo studio.
   2. I soggetti che ricadono in terapia diversa dal mantenimento standard di LLA devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali, definiti come risoluzione di tutte tali tossicità a ≤ Grado 2 o inferiore secondo i criteri di inclusione/esclusione prima di entrare in questo studio .
   3. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione della terapia di mantenimento standard e degli steroidi.
   4. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo prima dell'arruolamento deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
   5. Devono essere trascorse almeno 3 emivite dalla terapia precedente che includeva un anticorpo monoclonale ad eccezione di blinatumomab. I soggetti devono aver interrotto l'infusione di blinatumomab per almeno 7 giorni e tutta la tossicità correlata al farmaco deve essersi risolta al Grado 2 o inferiore come indicato nei criteri di inclusione/esclusione.
   6. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dalla terapia con cellule CAR T.
   7. Sono trascorsi almeno 90 giorni dal trapianto di midollo osseo e il partecipante è fuori dalla soppressione immunitaria per> 2 settimane, se applicabile senza evidenza di GVHD attiva.
   8. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'XRT locale (piccolo porto); devono essere trascorsi ≥ 3 mesi se è stata effettuata una precedente XRT craniale o craniospinale, se è stata irradiata ≥ 50% della pelvi o se è stata ricevuta TBI; Devono essere trascorse ≥ 6 settimane se è stata somministrata un'altra irradiazione sostanziale del midollo osseo.
3. I partecipanti devono avere < 25 anni di età.
4. Il punteggio di performance Karnofsky o Lansky è > 50% (corrispondente a un punteggio ECOG < 2). Il punteggio delle prestazioni Lansky dovrebbe essere utilizzato per i partecipanti < 16 anni e il punteggio delle prestazioni Karnofsky per i partecipanti ≥ 16 anni (vedi Appendice D). I soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

5. Adeguata funzionalità renale definita come velocità di filtrazione glomerulare > 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età come segue:

   Creatina sierica massima (mg/dL) Età (anni) Maschi Femmine < 6 mesi 0,4 0,4 ​​da 6 mesi a < 1 anno 0,5 0,5 da 1 a < 2 anni 0,6 0,6 da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4 > 16 anni 1,7 1,4

6. Adeguata funzionalità epatica definita come

   1. Bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN) per età, e
   2. ALT < 3 x ULN per età, a meno che l'aumento non sia dovuto a infiltrazione leucemica
7. Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di accorciamento > 27% o frazione di eiezione > 45%.

8. Adeguata funzione polmonare definita come

   1. Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e pulsossimetria > 94%.
   2. Nessuna evidenza di infiltrati polmonari acuti alla radiografia del torace

9. Adeguata funzione del sistema nervoso centrale (SNC) definita come

   1. I soggetti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti consentiti e ben controllati. Le benzodiazepine e il gabapentin sono accettabili.
   2. Tossicità del SNC < Grado 2
10. Adeguata funzionalità del sistema nervoso periferico (PNS) definita come tossicità PNS < Grado 2

Criteri di esclusione:

1. Stato di malattia extramidollare: i soggetti con malattia isolata del sistema nervoso centrale o malattia testicolare isolata non sono ammissibili.
2. Chemioterapia concomitante o agenti antitumorali mirati, diversi dalla terapia intratecale.
3. I soggetti che hanno precedentemente ricevuto bortezomib o altri inibitori del proteasoma che non hanno avuto una risposta mentre ricevevano l'inibitore non sono idonei. I soggetti che hanno risposto ma hanno avuto una successiva ricaduta sono idonei.
4. I soggetti che hanno precedentemente ricevuto palbociclib o altri inibitori CDK4/6 non sono idonei.
5. - Soggetto con condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono compromettere la partecipazione allo studio o la valutazione della sicurezza e/o dell'efficacia.
6. I soggetti che hanno un'infezione attiva e incontrollata non sono ammissibili.
7. Infezione da HIV nota o epatite attiva B (definita come antigene di superficie dell'epatite B positiva) o C (definita come anticorpo dell'epatite C positiva).
8. Gravidanza o allattamento (la partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo richiesto entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento).
9. I partecipanti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati per la durata del trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento del protocollo.
10. Non si deve prevedere che le antracicline cumulative superino i 450 mg/m2 di doxorubicina equivalenti dopo il completamento del trattamento secondo il protocollo. Pertanto, per i soggetti che ricevono un ciclo sul protocollo, le antracicline cumulative non possono superare i 400 mg/m2 di doxorubicina equivalenti al momento dell'arruolamento (≤ 200 mg/m2 di doxorubicina equivalenti per i soggetti con precedente radioterapia al mediastino).
11. Incapacità o riluttanza o partecipante alla ricerca o tutore/rappresentante legale a fornire il consenso informato scritto.