Палбоциклиб в сочетании с химиотерапией у детей с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (RELPALL2)

Критерии включения:

1. Участники должны иметь диагноз острого лимфобластного лейкоза, и заболевание должно соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

   1. рецидив или рефрактерность к химиотерапии, что определяется наличием ≥ 5% лейкемических бластов в костном мозге или подтвержденных проточной цитометрией лейкозных бластов в периферической крови
   2. рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
   3. Субъекты должны иметь гистологическую, морфологическую или проточную цитометрическую верификацию злокачественного новообразования при рецидиве.

2. Предшествующее лечение:

   1. Субъектам, у которых возникает рецидив во время стандартной поддерживающей химиотерапии ALL, не требуется период ожидания перед включением в это исследование.
   2. Субъекты, у которых возникает рецидив на терапии, отличной от стандартной поддерживающей терапии ОЛЛ, должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, определяемой как разрешение всех таких токсичностей до ≤ степени 2 или ниже в соответствии с критериями включения/исключения до включения в это исследование. .
   3. С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней, за исключением стандартной поддерживающей терапии и стероидов.
   4. С момента завершения терапии биологическим агентом должно пройти не менее 7 дней. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период до регистрации должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений.
   5. После предшествующей терапии, включавшей моноклональные антитела, за исключением блинатумомаба, должно пройти не менее 3 периодов полувыведения. Субъекты должны были отказаться от инфузии блинатумомаба в течение как минимум 7 дней, и вся токсичность, связанная с препаратом, должна была снизиться до степени 2 или ниже, как указано в критериях включения/исключения.
   6. После терапии CAR Т-клетками должно пройти не менее 42 дней.
   7. С момента трансплантации костного мозга прошло не менее 90 дней, и участник не принимает иммуносупрессию в течение > 2 недель, если применимо, без признаков активной РТПХ.
   8. С момента локальной XRT (малый порт) должно пройти не менее 2 недель; должно пройти ≥ 3 месяцев, если ранее проводилась краниальная или краниоспинальная XRT, если было облучено ≥ 50% таза или если была получена ЧМТ; ≥ 6 недель должно пройти, если проводилось другое существенное облучение костного мозга.
3. Участники должны быть моложе 25 лет.
4. Оценка эффективности Карновски или Лански > 50% (соответствует оценке ECOG < 2). Для участников младше 16 лет следует использовать балл успеваемости Лански, а для участников старше 16 лет — балл Карновски (см. Приложение D). Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей.

5. Адекватная функция почек определяется как скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин/1,73. m2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста следующим образом:

   Макс. креатин сыворотки (мг/дл) Возраст (лет) Мужчины Женщины < 6 месяцев 0,4 0,4 ​​6 месяцев до < 1 года 0,5 0,5 1 до < 2 лет 0,6 0,6 2 до < 6 лет 0,8 0,8 6 до < 10 лет 1 1 10 до < 13 лет 1,2 1,2 от 13 до < 16 лет 1,5 1,4 > 16 лет 1,7 1,4

6. Адекватная функция печени определяется как

   1. Общий билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста, и
   2. АЛТ < 3 x ВГН для возраста, если только повышение не связано с лейкемической инфильтрацией
7. Адекватная сердечная функция определяется как фракция укорочения > 27% или фракция выброса > 45%.

8. Адекватная функция легких определяется как

   1. Нет признаков одышки в покое, непереносимости физической нагрузки и пульсоксиметрии > 94%.
   2. Отсутствие признаков острых легочных инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки

9. Адекватная функция центральной нервной системы (ЦНС) определяется как

   1. Субъекты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они принимают разрешенные противосудорожные препараты и хорошо контролируются. Допустимы бензодиазепины и габапентин.
   2. Токсичность ЦНС < степени 2
10. Адекватная функция периферической нервной системы (ПНС), определяемая как токсичность ПНС < степени 2

Критерий исключения:

1. Статус экстрамедуллярного заболевания: субъекты с изолированным заболеванием ЦНС или изолированным заболеванием яичек не подходят.
2. Сопутствующая химиотерапия или таргетные противораковые препараты, кроме интратекальной терапии.
3. Субъекты, ранее получавшие бортезомиб или другие ингибиторы протеасом, у которых не было ответа во время приема ингибитора, не подходят. Субъекты, которые ответили, но имели последующий рецидив, имеют право на участие.
4. Субъекты, ранее получавшие палбоциклиб или другие ингибиторы CDK4/6, не подходят.
5. Субъект с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить участие в исследовании или оценку безопасности и/или эффективности.
6. Субъекты с активной неконтролируемой инфекцией не подходят.
7. Известная ВИЧ-инфекция или активный гепатит В (определяется как положительный на поверхностный антиген гепатита В) или С (определяется как положительный на антитела к гепатиту С).
8. Беременность или кормление грудью (женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней до начала лечения).
9. Участник мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом должен дать согласие на использование соответствующих методов контрацепции в течение всего периода исследования и не менее 30 дней после последней дозы протокольного лечения.
10. Кумулятивные антрациклины не должны превышать 450 мг/м2 эквивалента доксорубицина после завершения лечения по протоколу. Таким образом, для субъектов, получающих один курс по протоколу, кумулятивный уровень антрациклинов не может превышать 400 мг/м2 эквивалента доксорубицина на момент включения (≤ 200 мг/м2 эквивалента доксорубицина для субъекта с предшествующей лучевой терапией средостения).
11. Неспособность или нежелание либо участника исследования, либо законного опекуна/представителя дать письменное информированное согласие.