Untersuchung von XL114 bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalationsstadium (Kohorte A) und Kohortenexpansionsstadium (B-E): Das Subjekt hat lebensverlängernde Standardtherapien erhalten oder ist nicht qualifiziert, solche Therapien zu erhalten.
• Dosiseskalationsstadium (Kohorte A): Patienten mit histologisch dokumentierter Diagnose eines B-Zell- oder T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms gemäß Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Hinweis: Siehe Ausschlusskriterien für Lymphom-Subtypen, die von der Studienteilnahme ausgeschlossen sind.
• Kohorte – Expansionsstadium Kohorte B (ABC-DLBCL-Subtyp): Patienten mit histologisch dokumentiertem, aktiviertem B-Zell-Subtyp des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (ABC-DLBCL). Hinweis: De novo oder transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) von zuvor diagnostiziertem indolentem Lymphom (z. B. follikuläres Lymphom) ist zulässig.
• Kohortenerweiterungsstadium Kohorte C (MCL): Patienten mit histologisch dokumentiertem MCL mit monoklonalen B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) und/oder eine Überexpression von Cyclin D1 aufweisen.
• Kohortenerweiterungsstadium Kohorte D (CLL/SLL): Probanden mit histologisch dokumentierter CLL/SLL gemäß den Richtlinien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).
• Kohorte – Erweiterungsstadium Kohorte E, Biomarker-Kohorte (ABC-DLBCL, MCL und SLL): Patienten mit ABC-DLBCL, MCL und SLL, die die für die Kohorten B, C oder D beschriebenen Krankheitsmerkmale des Patienten erfüllen.
• Kohorten-Expansionsphase: Patienten mit ABC-DLBCL, MCL und SLL müssen eine messbare Erkrankung nach überarbeiteten Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens von Lymphomen haben.
• Kohortenerweiterungsstadien: Muss über archiviertes Tumorgewebe verfügen, das bis zu 2 Jahre vor der Zustimmung zu dieser Studie gesammelt wurde. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, kann bis zu 60 Tage vor der ersten Dosis eine frische Tumorbiopsie entnommen werden (sofern dies sicher ist).
• Biomarker-Kohorte: Die Probanden müssen bis zu 60 Tage vor der ersten Dosis, in Woche 2, Tag 1 (W2D1) nach Beginn der Behandlung mit XL114 und bei Fortschreiten der Krankheit eine frische Tumorbiopsie bereitstellen. Hinweis: Die Anforderung an Tumorgewebe in den Kohorten Expansion und Biomarker gilt nicht für Patienten mit CLL.
• Erholung auf den Ausgangswert oder Schweregrad ≤ 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v5]) von UEs, es sei denn, UEs sind klinisch nicht signifikant oder stabil.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan gemäß lokalem Standard.
• Alter 18 Jahre oder älter am Tag der Zustimmung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0-1
• Ausreichende Organ- und Markfunktion
• Sexuell aktive fruchtbare Personen und ihre Partner müssen hochwirksamen Verhütungsmethoden zustimmen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt früherer Therapien wie im Protokoll definiert
• Die folgenden Lymphomtypen/-manifestationen sind für diese Studie nicht geeignet: Burkitt-Lymphom (BL), Burkitt-ähnliches Lymphom (BLL), lymphoblastisches Lymphom/Leukämie (LBL), posttransplantierte lymphoproliferative Erkrankung (PTLD), primäres Mediastinum (Thymus) groß B-Zell-Lymphom (PMBL), Lymphome, die das Zentralnervensystem (ZNS) oder die Hirnhäute betreffen
• Vorgeschichte einer autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) oder idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP).
• Geschichte der Transplantation fester Organe oder allogener hämatopoetischer Stammzellen.
• Gleichzeitige Antikoagulation mit den oralen Antikoagulanzien Apixaban, Betrixaban, Rivaroxaban und Dabigatran.
• Anwendung eines starken Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms pro Elektrokardiogramm (EKG).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Unfähigkeit, XL114-Tabletten zu schlucken.
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden