Sicherheit der AM-928-Infusion bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre
2. Histologisch/zytologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore, die gegenüber der bestehenden Standardtherapie refraktär oder unverträglich sind und für die keine wirksame Standardtherapie mit klinischem Nutzen verfügbar ist

3. Verfügbarkeit von archivierten Gewebeproben für die EpCAM-Immunhistochemie (IHC)-Färbung. Zu den akzeptablen Tumorgeweben gehören:

   - Tumorgewebeprobe, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose entnommen wurde

   - Das neueste verfügbare metastatische Tumorbiopsiegewebe, falls verfügbar (eine Biopsie vor der Behandlung kann erhalten werden, wenn die Biopsiestelle sicher zugänglich ist)

4. Hat mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
5. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Lebenserwartung des Probanden von mindestens 12 Wochen

7. Hat eine ausreichende hämatopoetische, Leber- und Nierenfunktion:

   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL ohne Transfusion oder Erythropoese-stimulierende Wirkstoffunterstützung innerhalb von 1 Woche
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/μl ohne WBC-Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 1 Woche
   • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.500 Zellen/μl
   • Thrombozyten ≥ 80.000 Zählungen/μl ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 1 Woche
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und keine Anzeichen von Gelbsucht (≤ 3-fache ULN bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3× ULN (≤ 5× ULN für Patienten mit Tumorbeteiligung in der Leber)
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
   • eGFR (CKD-EPI) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
8. Eine weibliche Probandin im gebärfähigen Alter sollte beim Screening und während der Studie bestätigt werden, dass sie nicht schwanger ist oder nicht stillt
9. Bereitschaft und Fähigkeit, die im Protokoll festgelegten Anforderungen, Anweisungen und Einschränkungen nach Ermessen des Ermittlers einzuhalten
10. Ist in der Lage, die Art dieser Studie zu verstehen und akzeptiert, an der Studie teilzunehmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet

Ausschlusskriterien:

1. Erhaltene krebstherapeutische Modalitäten (z. B. Operation an Zielläsionen, Strahlentherapie) innerhalb von 4 Wochen vor der Erstdosierung (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die an lokalen Nicht-Zielläsionen durchgeführt wird) oder haben eine nicht geheilte chirurgische Wunde.
2. Behandlung mit einem Chemotherapeutikum, einer Hormontherapie (außer Hormonersatztherapie oder oralen Kontrazeptiva) oder einem anderen Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der behandelten Mittel, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der AM-928-Infusion
3. Trägt eine andere primäre Malignität als die Eingangsdiagnose, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch beeinträchtigen könnte, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder oberflächlichen Blasentumoren

4. Erhaltene systemische immunsuppressive Medikation(en) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide [ausgenommen ≤ 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent], Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Tumornekrosefaktor-ɑ-Antagonisten und Calcineurin-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen (bei einer Halbwertszeit von ≤ 72 Stunden) oder 4 Wochen (bei einer Halbwertszeit von > 72 Stunden) vor der Studiendosis und während des Studienzeitraums, mit den folgenden Einschränkungen:

   • Gut kontrolliertes Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) zu Studienbeginn, die nur niedrig wirksame topische Steroide erfordern, ist erlaubt
   • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt, wenn sie eine stabile Dosis haben (d. h. keine Dosisänderung innerhalb von 3 Monaten vor C1D1).
   • Die Anwendung von oralen Mineralokortikoiden ist erlaubt
   • Physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz oder unterstützende Maßnahmen bei einem fortgeschrittenen Tumor eines Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden

5. Subjekt mit signifikanten kardiopulmonalen Anomalien wie definiert durch:

   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mm-Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm-Hg bei antihypersensitiven Medikamenten)
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % beim Screening
   • Vorgeschichte einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz > Klasse 2 gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
   • Geschichte der Myokarditis
   • Myokardischämie/-infarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie
   • Unkontrollierte schwere Herzrhythmusstörungen
   • Korrigiertes QT-Intervall > 470 ms, nachgewiesen durch mindestens 2 EKGs im Abstand von > 30 Minuten
   • Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
   • Vorgeschichte von atrioventrikulären Leitungsstörungen 2. oder 3. Grades
6. Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb der letzten 6 Monate beim Screening, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärer Insult oder tiefer Venenthrombose
7. Vorbehandlung mit EpCAM-gerichteten Krebstherapien

8. Probanden mit den folgenden Infektionen:

   - Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion ≤ 48 Wochen vor C1D1, unabhängig von der Behandlung

   • Jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit systemischen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 erfordert
   • Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).
   • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HCV-RNA-positiv
9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
10. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor C1D1
11. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf humanisierte Antikörper
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AM-928
13. Hat instabile/unkontrollierte Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale oder Hirnmetastasen (progressiv oder diejenigen, die weiterhin Glukokortikoide oder intrathekale Chemotherapie benötigen)
14. Hat symptomatischen Pleuraerguss, Perikarderguss oder schlecht kontrollierten Aszites
15. Leiden an Nebenwirkungen/toxischen Wirkungen einer früheren oder aktuellen Therapie [d. h. National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) ≥ Grad 2], die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienergebnisse oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen können
16. Vorherige allogene Stammzell-, Organ- oder Knochenmarktransplantation
17. Subjekt mit zugrunde liegenden medizinischen, mentalen oder psychologischen Zuständen, die die Behandlungscompliance beeinträchtigen, die Verwendung des Prüfprodukts kontraindizieren oder das Subjekt einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen könnten, nach Meinung des Prüfarztes würde dies nicht zulassen an der Studie teilnehmen

18. Alle männlichen und weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter (zwischen der Pubertät und 2 Jahre nach der Menopause) sollten mindestens eine der unten aufgeführten geeigneten Verhütungsmethoden ab Unterzeichnung der ICF bis mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung anwenden.

    1. Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
    4. Kombination von zwei beliebigen der nachfolgend aufgeführten Methoden: (d.1+d.2 oder d.1+d.3 oder d.2+d.3):

    d.1. Verwenden Sie orale, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden oder andere Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.

    d.2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). d.3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.