Безопасность инфузии AM-928 при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет
2. Гистологически/цитологически подтвержденные местно-распространенные нерезектабельные или метастатические солидные опухоли, которые не поддаются лечению или не переносят существующую стандартную терапию, для которых недоступна эффективная стандартная терапия, обеспечивающая клиническую пользу.

3. Наличие архивных образцов тканей для иммуногистохимического окрашивания EpCAM (IHC). К приемлемым опухолевым тканям относятся:

   - Образец ткани опухоли, собранный во время первоначальной диагностики

   - Самая последняя доступная ткань биопсии метастатической опухоли, если таковая имеется (биопсия перед лечением может быть получена, если место биопсии безопасно доступно)

4. Имеет по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
5. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
6. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта не менее 12 недель

7. Имеет адекватную кроветворную, печеночную и почечную функции:

   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл без трансфузии или поддержки стимуляторами эритропоэза в течение 1 недели
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки фактора роста лейкоцитов в течение 1 недели
   • Общее количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2500 клеток/мкл
   • Тромбоциты ≥ 80 000 им/мкл без трансфузионной поддержки в течение 1 недели
   • Общий билирубин ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН) и отсутствие признаков желтухи (≤ 3× ВГН для пациентов с известной болезнью Жильбера)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3× ВГН (≤ 5× ВГН для субъектов с опухолевым поражением печени)
   • Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл
   • рСКФ (ХБП-EPI) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2
8. Женщина-субъект с детородным потенциалом должна быть подтверждена, что она не беременна или не кормит грудью при скрининге и во время исследования.
9. Готовность и способность соблюдать установленные протоколом требования, инструкции и ограничения, по мнению исследователя.
10. Способен понять характер этого исследования и соглашается принять участие в исследовании, подписав письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Получал какие-либо методы лечения рака (например, хирургическое вмешательство на пораженных участках, лучевую терапию) в течение 4 недель до первоначального введения дозы (за исключением паллиативной лучевой терапии, проводимой на нецелевых локальных поражениях) или имел любую невосстановленную хирургическую рану.
2. Лечение любым химиотерапевтическим агентом, гормональной терапией (кроме заместительной гормональной терапии или оральных контрацептивов) или любым другим противораковым агентом в течение 4 недель или 5 периодов полураспада леченных агентов, в зависимости от того, что короче, до начала инфузии AM-928.
3. Имеет в анамнезе первичное злокачественное новообразование, отличное от исходного диагноза, которое могло повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов в течение 5 лет до визита для скрининга, за исключением радикально леченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ или поверхностных опухолей мочевого пузыря.

4. Получали системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, стероиды [за исключением ≤10 мг преднизолона в день или эквивалент], циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, антагонисты фактора некроза опухоли-α и ингибиторы кальциневрина) в течение 2 недель (для периодов полувыведения ≤ 72 часов) или 4 недель (для периодов полувыведения > 72 часов) до приема исследуемого препарата и в течение периода исследования со следующими оговорками:

   • Разрешены хорошо контролируемые экзема, псориаз, простой хронический лишай или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, без псориатического артрита) на исходном уровне, которые требуют только местных стероидов низкой активности.
   • Использование ингаляционных кортикостероидов разрешено, если они находятся в стабильной дозе (т. е. нет изменений в дозе в течение 3 месяцев до C1D1).
   • Допускается применение пероральных минералокортикоидов.
   • По усмотрению исследователя могут быть разрешены физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности или поддерживающая терапия при распространенной опухоли субъекта.

5. Субъект со значительными сердечно-легочными аномалиями, определяемыми по:

   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. на антигиперчувствительных препаратах)
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% при скрининге
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность > 2 класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в анамнезе
   • История миокардита
   • Ишемия/инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование
   • Неконтролируемые серьезные сердечные аритмии
   • Скорректированный интервал QT> 470 мс, подтвержденный как минимум 2 ЭКГ с интервалом> 30 минут
   • Признаки активного пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или идиопатического легочного фиброза в анамнезе. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
   • В анамнезе дефекты атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени.
6. История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий в течение последних 6 месяцев при скрининге, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или тромбоз глубоких вен
7. Предшествующее лечение любой противораковой терапией, нацеленной на EpCAM.

8. Субъекты со следующими инфекциями:

   - Инфекция активного туберкулеза легких в анамнезе ≤ 48 недель до C1D1, независимо от лечения

   • Любой серьезный эпизод инфекции, требующий лечения системными антибиотиками или госпитализации в течение 4 недель до C1D1.
   • Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
   • Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительный результат на РНК ВГС
9. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до C1D1 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
10. Получение любого исследуемого продукта в течение 4 недель до C1D1
11. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на гуманизированные антитела в анамнезе.
12. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов AM-928.
13. Имеет нестабильное/неконтролируемое злокачественное новообразование в центральной нервной системе (ЦНС), лептоменингиальные или метастазы в головной мозг (прогрессирующие или продолжающие требовать глюкокортикоиды или интратекальную химиотерапию)
14. Имеет симптоматический плеврит, перикардиальный выпот или плохо контролируемый асцит
15. Страдание от побочных/токсических эффектов предыдущей или текущей терапии [т. е. Национальный институт рака — Общие терминологические критерии нежелательных явлений (NCI-CTCAE) ≥ степени 2], которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или безопасность субъекта
16. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток, паренхиматозных органов или костного мозга
17. Субъект с какими-либо сопутствующими медицинскими, психическими или психологическими состояниями, которые могут нарушить соблюдение режима лечения, противопоказать использование исследуемого продукта или могут подвергнуть субъекта высокому риску осложнений лечения, по мнению исследователя, не позволяют участвовать в исследовании

18. Все субъекты мужского и женского пола с детородным потенциалом (в период между половым созреванием и 2 годами после менопаузы) должны использовать по крайней мере один из соответствующих методов контрацепции, показанных ниже, с момента подписания МКФ и по крайней мере в течение 4 недель после прекращения исследуемого лечения.

    1. Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    3. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    4. Комбинация любых двух из перечисленных ниже методов: (d.1+d.2 или d.1+d.3, или d.2+d.3):

    д.1. Используйте пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции или другие формы гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальную гормональную контрацепцию.

    д.2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). д.3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.