Biomarker des Ansprechens auf die Behandlung mit Mepolizumab bei Patienten mit Nasenpolypen mit oder ohne Bronchialasthma (CALIOPI)

Hypothese Identifizierung pathologischer und klinischer Charakteristika von Respondern und Non-Respondern auf eine Behandlung mit Mepolizumab bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen mit oder ohne Asthma bronchiale hinsichtlich Remodeling der Atemwege, Entzündungszellen und anderer Biomarker auf Langzeitbasis.

Ziele/Endpunkte

Die Hauptziele dieser Studie sind:

1. Bewertung der Remodellierung der Atemwege an verschiedenen anatomischen Stellen der Atemwege (Nase, Bronchus) zu Studienbeginn – vor Behandlungsbeginn und nach 156 Wochen Mepolizumab-Behandlung.
2. Identifizierung jeglicher Merkmale im Mikrobiom an verschiedenen Stellen (Nase, Rachen, Bronchus) bei Patienten, die auf die Mepolizumab-Behandlung ansprachen und nicht ansprachen.

Die wichtigsten sekundären Ziele dieser Studie sind:

1. Kombination ausgewählter entzündlicher Biomarker verschiedener anatomischer Lokalisationen in den Atemwegen in Gewebe- und Sekretproben zur Identifizierung von Non-Respondern und Respondern auf Mepolizumab nach 152 Wochen Mepolizumab-Behandlung.

2. Nachweis der Wirkung einer Mepolizumab-Behandlung bei Patienten mit Nasenpolypen mit oder ohne Bronchialasthma durch Verringerung der Patientenzahl, die nach 52 Behandlungswochen operiert werden mussten, unter Berücksichtigung der Umgestaltung der Atemwege, Entzündungszellen und Biomarker für Entzündungen und klinische Merkmale.

   Weitere Ziele/Endpunkte Jegliche Verbesserung der Atmungsparameter bei der Asthmakontrolle und der Lebensqualität der Patienten, einschließlich der Schlafqualität, während der Behandlung mit Mepolizumab bei Patienten mit Nasenpolypen mit oder ohne Asthma bronchiale.

   Alle möglichen Biomarker für das Ansprechen unter Berücksichtigung von Nasenpolypen und Bronchialasthma als einheitliche Atemwegserkrankung nach 52-wöchiger Behandlung und nach 156-wöchiger Behandlung.

   Charakterisierung der Patienten-Compliance gegenüber Mepolizumab-Dosen über 156 Wochen.

   Studiendesign und Methoden Eine Phase-IV-Studie, in der Patienten aus ambulanten Kliniken für Bronchialasthma und Hals-Nasen-Ohren-Krankheit von jedem Standort gesammelt werden, der die Bevölkerung Griechenlands abdeckt. Aufgrund der unbekannten Situation bezüglich der Covid-19-Pandemie gehen wir davon aus, dass diese klinische Studie die Arbeitsbelastung in unseren Kliniken nicht beeinträchtigt.

   Insgesamt handelt es sich um eine prospektive multizentrische Studie mit 7 Kliniken. Die Studie umfasst einen Screening-Zeitraum von bis zu 2 Wochen, um die Eignung zu beurteilen und eine schriftliche Einverständniserklärung einzuholen, sowie einen Mepolizumab-Behandlungszeitraum von 156 Wochen.

   Stichprobenverfahren, Anzahl der Probanden und Zeitrahmen Studienpopulation Die Studienpopulation besteht aus etwa 57 Patienten mit nasaler Polyposis mit oder ohne Bronchialasthma, die Mepolizumab im Alter von mindestens 18 Jahren drei Jahre lang erhalten (keine Kinder). Die klinische Bewertung von Patienten mit Nasenpolyposis mit oder ohne Asthma erfolgt gemäß dem Europäischen Positionspapier zu Rhinosinusitis und Nasenpolypen. Außerdem kann die Standardbehandlung unserer Patienten neben Mepolizumab ICS, Antihistaminika oder LTRAs umfassen.

   Zielrekrutierung Unsere Zielprobengröße wurde auf der Grundlage berechnet, dass 57 Patienten die Mindestprobengröße waren, berechnet für die retikuläre Basalmembrandicke aus der G-Power-Analyse (wie im Abschnitt zur Berechnung der Probengröße beschrieben). Wir fügen weitere 5 % hinzu, um die Gültigkeit der Ergebnisse im Falle eines potenziellen Austritts von Patienten aus unserer Perspektivstudie sicherzustellen.

   Studienteilnahme, Bewertung und Nachbereitung:

   Vitalfunktionen werden bei Besuchen vor Ort beim Screening-Besuch, zu Studienbeginn und alle 3 Monate durchgeführt. Gemessen werden systolischer und diastolischer Blutdruck, Pulsfrequenz und Körpertemperatur.

   Die Körpergröße in Zentimetern (cm) und das Körpergewicht in Kilogramm (kg) werden bei Screening-Besuchen gemessen. Der Body-Mass-Index (BMI) errechnet sich aus dem Gewicht in kg dividiert durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat

   Die Laboruntersuchung (Hämatologie, Blutchemie, Urinanalyse) umfasst venöses Blut und Urin, die zu Studienbeginn entnommen werden. Das Sammeln von Urin für weibliche Probanden bewertet auch die Schwangerschaft. Die IgE-Spiegel werden beim Screening-Besuch mit immunoCAP-Tests bewertet und als IE/ml angegeben.

   Fragebögen Folgendes wird verabreicht: 1) der Fragebogen zur Asthmakontrolle (ACQ-5) und der Asthmakontrolltest (ACT) zur Beurteilung der aktuellen Asthmakontrolle; 2) der Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ+12) zur Beurteilung der Lebensqualität und der psychischen Morbidität. Zur weiteren Beurteilung der Schlafqualität 1) Athens Insomnia Scale (AIS), 2) Epworth Sleepiness Scale (ESS), 3) St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) und 4) WHO (Five) Well-Being Index (WHO-5), 5) Fatigue Severity Scale (FSS), 6) Visual Analogue Scale (VAS) Score, 7) SinoNasal Outcome Test (SNOT-22) Score, 8) University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) Score.

   FeNO Ausgeatmetes Stickstoffmonoxid (NO) wird zu Studienbeginn und alle 6 Monate gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society und den Angaben des Herstellers gemessen. Die FeNO-Konzentrationen werden als Teile pro Milliarde angegeben. Vor der Spirometrie werden Messungen durchgeführt.

   Eosinophilenspiegel im Blut Venöse Blutproben werden zwischen 8 und 10 Uhr vormittags, zu Studienbeginn und alle 3 Monate während des 156-wöchigen Zeitraums mit Mepolizumab-Behandlung entnommen. Die absolute Eosinophilenzahl im Blut wird als Zellen/μl angegeben.

   Spirometrie Spirometrie wird unter Verwendung der eigenen Ausrüstung des Standorts bei den Besuchen (Ausgangsuntersuchung und alle 3 Monate) durchgeführt, wie in Tabelle 1 angegeben. Alle Klinikbesuche müssen morgens erfolgen. Während des Behandlungszeitraums entspricht die Spirometrie den aktuellen ATS/ERS-Richtlinien und das Spirometer muss einen Ausdruck aller erzeugten Daten erstellen, der in den Notizen des Probanden gespeichert werden sollte. Das Spirometer wird gemäß den Anweisungen des Herstellers kalibriert. Die Spirometrie muss gleichzeitig (±1 Stunde) mit der Spirometrie von Besuch 0 durchgeführt werden. Die Probanden sollten versuchen, kurz wirksame Beta-2-Agonisten (SABAs) für ≥ 4 Stunden und LABAs für ≥ 15 Stunden vor dem Klinikbesuch auszusetzen, wenn möglich (GINA 2019). Zu den aufzuzeichnenden Bewertungen gehören FEV1, FVC, FEV1/FVC%, PEF und FEF25-75. Post-Bronchodilatator-Messungen werden bei jedem Besuch mit 200–400 mcg Albuterol oder Äquivalent durchgeführt.

   Impulsoszillometrie Impulsoszillometrie (IOS) wird zu Studienbeginn, nach 52 Behandlungswochen und nach 156 Behandlungswochen durchgeführt.

   Lund-Mackay-Score Der Lund-Mackay-Computertomographie (CT)-Score wird durch CT-Sinus zu Studienbeginn nach 52 und 156 Behandlungswochen wie in Tabelle 1 angegeben bewertet. Präoperative und Nachsorge-CT-Sinus werden in der klinischen Praxis bei CRS-Patienten standardmäßig verwendet der Versorgung im Land des Sponsors (Strahlendosis ca. 50 mGy). Das Lund-Mackay-CT-Staging wird blind von 2 verschiedenen Klinikern bewertet.

   Spitzennasaler Inspirationsfluss (PNIF) PNIF wird zu Studienbeginn und alle 6 Monate bis zur 156. Behandlungswoche angewendet. PNIF wird mit einem Olympus ENF Typ P4 Fibroskop und einem IN-CHECK ORAL ATM-Gerät von Clement Clark International Limited, Modell IN-CHECK, bewertet.

   Anteriore Rhinomanometrie Anteriore Rhinomanometrie wird zu Studienbeginn und alle 6 Monate bis zur 156. Behandlungswoche mit dem Rhinomanometriesystem PDD-301/sr durchgeführt.

   Therapie mit Biologika Nach Abschluss der Screening-Besuche kann der Teilnehmer innerhalb eines Monats eine Behandlung mit Biologika (Mepolizumab) beginnen. Während der Therapie werden die Probanden von dem Pneumologen betreut, der sie zur Teilnahme an der Studie an die Forschungsgruppe überwiesen hat. Diese Lungenfachärzte werden als „assoziierte Lungenfachärzte“ bezeichnet. Die Behandlung erfolgt gemäß den Anweisungen des Produktherstellers.

   Assoziierte Pneumologen und Otorhinologen, die während der Studie biologische Behandlungen durchführen, müssen eine Vereinbarung zur Durchführung der Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll unterzeichnen, anerkennen, dass sie für die medizinische und die Studiendurchführung verantwortlich sind, und sicherstellen, dass der assoziierte (und ihre Kollegen und Mitarbeiter), die an der Durchführung der Studie mitwirken, werden über ihre Pflichten informiert.

   Es werden Mechanismen vorhanden sein, um sicherzustellen, dass das assoziierte Personal während der gesamten Studie die entsprechenden Informationen und Unterstützung durch die Forschungsgruppe erhält.

   Nachsorge während der biologischen Therapie: Zu Beginn und bei jedem Besuch zur Verabreichung der biologischen Therapie wird die Sammlung von Informationen (siehe Tabelle 1) vom assoziierten Pneumologen durchgeführt und mit Unterstützung der Forschungsgruppe, falls vom assoziierten Pneumologen angefordert, z. B. Forscher per Telefon oder persönlicher Kontakt wird den Patienten befragen. Darüber hinaus wird die Compliance vom Arzt auf der Grundlage der mündlichen Bestätigung des Patienten aufgezeichnet. Das Datum der Arzneimittelverabreichung sowie die unmittelbaren und verzögerten Nebenwirkungen werden bei jedem Besuch aufgezeichnet.

   Sicherheitsüberwachung Aufgezeichnete unerwünschte Ereignisse (AEs) werden überwacht und nach Bedarf in Studienberichten zusammengestellt.

   Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis ist das Auftreten oder die Verschlechterung eines unerwünschten Anzeichens, Symptoms oder medizinischen Zustands, der nach Beginn des Studieneintritts auftritt. Beschwerden/Erkrankungen, die vor Beginn der Studienmedikation vorhanden waren, gelten nur dann als unerwünschte Ereignisse, wenn sie sich nach Beginn der Studienmedikation verschlechtern. Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse stellen nur dann unerwünschte Ereignisse dar, wenn sie klinische Anzeichen oder Symptome hervorrufen, als klinisch signifikant gelten oder eine Therapie erfordern. Auch unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Covid-19 sind enthalten. Wenn einem Partner-Pneumologen oder Forschungspersonal ein mit einem Produkt verbundenes UE bekannt wird, kann es dem Hersteller gemäß seiner lokalen Standardpraxis für spontane UE-Meldungen gemeldet werden. Eine Kopie des Berichts sollte auch an den Studienkoordinator gesendet werden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) werden auf den eCRF-Seiten gemeldet, und innerhalb von 24 Stunden sind alle Prüfer dafür verantwortlich, das Zentralkomitee in Thessaloniki zu informieren. Dann informiert das Zentralkomitee den wissenschaftlichen Beirat und die griechische medizinische Agentur. Außerdem wird der Hauptforscher jedes Zentrums zusammen mit dem Zentralkomitee medizinisches und wissenschaftliches Urteil fällen, um zu entscheiden, ob der Patient die Behandlung abbrechen soll oder nicht.

   Das unabhängige Datenüberwachungskomitee/Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (IDMC/DSMB) ist das zentrale Forschungspersonal in Thessaloniki (Zentralkomitee). Für eine erfolgreiche Überwachung der Protokollbewertungen plant IDMC/DSMB jeden Monat einen Telefonanruf mit allen einbezogenen Standorten.

   Konstantinos Porpodis – Hauptprüfarzt (außerordentlicher Professor, Abteilung für Lungenheilkunde, Aristoteles-Universität Thessaloniki, George Papanikolaou-Krankenhaus, Thessaloniki), Kalliopi Domvri – klinischer Forschungsmitarbeiter – Studienmanager – Unterprüfer, Labor für Histologie-Embryologie, Medizinische Fakultät, Aristoteles-Universität Thessaloniki .

   Schwangerschaftsanzeige Zunächst müssen Patientinnen beim Screening einen Schwangerschaftstest machen. Wenn eine weibliche Probandin uns während der Behandlung eine Schwangerschaft meldet, wird sie gebeten, sich von der Studie zurückzuziehen (um Verzerrungen zu vermeiden). Dann wird sie gefragt, ob sie die Behandlung außerhalb dieses Protokolls fortsetzen und überwacht werden möchte die Ambulanz des jeweiligen Zentrums.

   Vorscreening und Screening-Versagen Den Probanden wird zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung eine Studiennummer zugewiesen. Probanden, die unterschrieben haben, aber nicht zur Bewertung der Screening-Besuche kommen, gelten als Vor-Screen-Fehler. Für diese Fächer werden keine Daten in der Datenbank erfasst.

   Probanden, die mindestens einen der beiden Screening-Besuche absolvieren, aber keine biologische Therapie einleiten, werden als Screening-Versagen bezeichnet.

   Informationen, die für das Vorscreening und Screening-Fehler gesammelt werden müssen, werden in der Datenbankvervollständigung aufgeführt.

   Abbruchbesuch Wenn sich ein Teilnehmer entscheidet, die Studie während der Nachbeobachtung abzubrechen (aus anderen Gründen als dem Verlust der Nachbeobachtung), kann er gebeten werden, an einem Abbruchbesuch teilzunehmen (falls vom Prüfarzt als notwendig erachtet und mit Zustimmung). Während des Besuchs können dem Teilnehmer im Rahmen der Sammlung klinischer Informationen Fragen zu seinem aktuellen Zustand gestellt werden, z. B. zu Asthma und nasalen Symptomen, Exazerbationen und dem Fortschreiten der erhaltenen Behandlung.

   Entnahme und Verarbeitung von Blutproben Blutproben werden bei der Grunduntersuchung, nach 6 Monaten und nach Abschluss der Behandlung entnommen.

   Induziertes Sputum Induziertes Sputum wird zu Studienbeginn vor Beginn der Behandlung und nach 52 und 156 Behandlungswochen durchgeführt, gemäß dem Bericht der ERS Task Force, in dem eine detaillierte konsensbasierte Empfehlung von Experten für die Verarbeitung von induziertem Sputum vorgeschlagen wird. Nach Sammeln des induzierten Sputums wird der Überstand der Probe bis zur Analyse bei -20° C in Eppendorf-Röhrchen gelagert.

   Bronchoskopie, Bronchial-/Nasenbiopsien und Entnahme und Verarbeitung von Waschproben Endoskopie mit Bronchialbiopsien, Bronchialwaschprobe wird nach schriftlicher Zustimmung des Patienten durchgeführt. Insbesondere wird eine separate Einverständniserklärung beigefügt, die von jedem Patienten zu unterzeichnen ist. Eine Bronchoskopie wird zu drei Zeitpunkten durchgeführt (Basislinie vor Behandlungsbeginn, nach 52 Behandlungswochen und nach 156 Behandlungswochen). Flexible Bronchoskopie und diagnostische Techniken wurden unter überwachter Anästhesie durchgeführt, wie von der American Thoracic Society und der British Thoracic Society empfohlen.

   Nasenbiopsien werden bei der Grunduntersuchung nach 52 und 156 Behandlungswochen nach schriftlicher Zustimmung des Patienten durchgeführt. Der endoskopische chirurgische Eingriff wird mit einer Nasenschere durchgeführt, indem das Gewebe geschnitten und dann die Probe entfernt wird. Die Methode wird als funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS) durchgeführt, eine minimal-invasive Technik unter direkter Visualisierung. Der endoskopische Eingriff erfordert eine örtliche Betäubung. Die spezifischen Merkmale, die während der Untersuchung identifiziert und beurteilt werden, sind die mittlere Muschel und der mittlere Nasengang (osteomeataler Komplex), anatomische Obstruktion, Schleimhaut und Nasenpolypen.

   Nach den endoskopischen Eingriffen werden Gewebeproben mittels Formaldehyd oder Glutaraldehyd im Aufblas- oder Tauchverfahren fixiert und in Paraffin eingebettet. Atemwege werden nach Ermessen des Pathologen während der diagnostischen Dissektion systematisch entnommen oder gewonnen. Die Umgestaltung der Atemwege wird nicht nur durch Lichtmikroskopie, sondern auch durch Elektronenmikroskopie bewertet.

   Schließlich werden Bronchialwaschproben sofort ins Labor transportiert, um bei -80 Grad gelagert zu werden. Die Untersuchung der bronchialen Waschflüssigkeiten wird zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt, um mehrere Biomarker durch RT-PCR, ELISA und Durchflusszytometrie zu bestimmen, wie im nächsten Absatz beschrieben.

   Zur Bewertung von Biomarkern für Entzündungen in Gewebe, Blut und anderen biologischen Flüssigkeiten wird eine Durchflusszytometrie-Analyse (FACS) mit Beads oder der ELIZA-Methode durchgeführt. Der Immunphänotyp wird durch FACS analysiert. Die Expression von Biomarkern wird durch RT-PCR evaluiert. Biomarker werden vor Beginn, nach 1 Jahr und nach 156 Wochen Mepolizumab-Behandlung bewertet.

   Mikrobiomanalyse Mikrobiomproben werden zu Studienbeginn und nach 52 Behandlungswochen entnommen. Die Quantifizierung der gesamten Bakterien, spezifischen Taxa und der Butyrat-Produktionskapazität wird durch qPCR unter Verwendung eines BioRad iCycler iQ Thermocycler-Systems (BioRad, Hercules, CA) durchgeführt.

   Allergietest (falls zutreffend) Der atopische Status des Patienten wird (falls nicht verfügbar) beim Screening-Besuch durch den Haut-Prick-Test (SPT) mit einem Standardpanel von Aeroallergenen zum Nachweis von Gesamt-IgE-Antikörpern gegen verschiedene häufige inhalative Allergene bewertet.

   Berechnung der Stichprobengröße G-Power-Analyse Die Stichprobengröße wird unter Verwendung der G*Power-Software (Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland) berechnet. Der Unterschied in der Dicke der retikulären Basalmembran vor und nach Mepolizumab-Behandlung zur Untersuchung des Remodelling der Atemwege bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen mit oder ohne Asthma bronchiale ist einer unserer primären Endpunkte. In der Studie von Diver et al. wurde berichtet, dass die Dicke der retikulären Basalmembran vor und nach der Behandlung mit Tezepelumab 3,86 ± 1,54 gegenüber 3,35 ± 1,34 betrug. Unter Verwendung dieser Daten und eines zweiseitigen Tests mit einer Power von 0,95 und einem statistischen Signifikanzniveau von 0,05 berechneten wir eine Effektgröße von 0,49, was auf eine Gesamtstichprobengröße von 57 Teilnehmern hinweist.

   Sarah Diver, Latifa Khalfaoui, Claire Emson, Sally E. Wenzel, Andrew Menzies-Gow, Michael E. Wechsler, James Johnston, Nestor Molfino, Jane R. Parnes, Ayman Megally, Gene Colice, Christopher E. Brightling, Prüfärzte der CASCADE-Studie. Wirkung von Tezepelumab auf Entzündungszellen der Atemwege, Umbau und Überempfindlichkeit bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem unkontrolliertem Asthma (CASCADE): eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1299-1312.

   Statistische Plananalyse Die statistische Analyse wird unter Verwendung von SPSS (Version 21.0 der Statistiksoftware IBM SPSS, Armonk, NY, USA) durchgeführt. Kategoriale Variablen werden als Zahlen (n) und Prozentsätze (%) angegeben, kontinuierliche Variablen als Mittelwert ± SD, falls normalverteilt, oder Median- und Interquartilsbereiche, falls andernfalls. Gegebenenfalls werden Variablen ohne Normalverteilung transformiert. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant akzeptiert. Der Shapiro-Wilk-Test wird durchgeführt, um parametrische von nichtparametrischen Variablen zu trennen. Der T-Test bei gepaarten Stichproben für parametrische oder der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für nicht-parametrische Variablen wird verwendet, um Unterschiede in den Variablen zu erkennen, die vor und nach der Mepolizumab-Behandlung bei CRS-Patienten mit Nasenpolypen mit oder ohne Asthma sowohl in histopathologischen als auch in Blut- oder klinischen Parametern gemessen wurden .

   Es gibt keinen Vergleichsarm, da jeder Patient die Kontrolle über sich selbst hat. Es gibt Baseline-Merkmale (klinische und Labor-Biomarker), die zu Studienbeginn alle 6 Monate nach 52 und 156 Wochen nach Abschluss der Behandlung gemessen werden. Primärer Endpunkt sind Veränderungen im Remodeling der Atemwege sowohl in der Nase als auch im Bronchus.

   Studienendpunkte umfassen auch die Analyse all dieser Biomarker wie die Identifizierung der Merkmale von Non-Responder und Super-Responder. Zu den sekundären Endpunkten gehört auch die Bewertung der in den Methoden genannten Biomarker als Assessments. Die statistische Analyse wird zunächst anhand der Anzahl der Patienten durchgeführt, die die 52-wöchige Behandlungsdauer und die 156-wöchige Behandlung abgeschlossen haben. Zweitens werden Patienten, die die Behandlung nicht abgeschlossen haben, separat analysiert und schließlich werden diese beiden Gruppen miteinander verglichen.

   Die Umgestaltung der Atemwege und das Gesamtansprechen auf die Behandlung und in einem und drei Jahren (von der Baseline bis 1 Jahr nach Behandlungsbeginn) werden für jedes Ergebnis mit einem paarweisen Test abhängiger Stichproben (parametrische und nicht-parametrische paarweise Tests) bei jedem Patienten gemessen. Dann wird das Ansprechen auf die Behandlung als Veränderung (absolute und prozentuale Veränderung) des Ergebnisses in einem und drei Jahren definiert. Wir werden Prädiktoren bewerten, die das Ansprechen auf die Behandlung (Veränderung) beeinflussen, wie z. B. Biomarker, indem wir mehrere Regressionsmodelle für jedes klinisch-pathologische Ergebnis verwenden. Für Ergebnisse mit mehr als 2 Beobachtungen pro Proband während des Studienzeitraums verwenden wir gemischte Modelle unter Verwendung der wiederholten Messungen des Ergebnisses. Alle Tests sind zweiseitig mit einem statistischen Signifikanzniveau von 5 %.

   Datenbank

   Datenerhebungsmethode:

   Eine elektronische Datenerfassungsplattform wird die Methode sein, die zu Beginn alle 3 Monate bis zur 1-Jahres-Follow-up für diese Datenbank verwendet wird. Während der Behandlungsbesuche werden Papierformulare/Fragebögen vom assoziierten Pneumologen/HNO-Arzt ausgefüllt. Jeder Standort wird spezifische Daten in eine elektronische Datenbank eingeben. Jeder Patient wird eindeutig durch eine Probandennummer identifiziert, die sich aus der von der zuständigen Überwachungsstelle zugewiesenen Standortnummer und einer vom Prüfarzt zugewiesenen fortlaufenden Nummer zusammensetzt. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung erhält der Patient vom Prüfarzt die nächste fortlaufende Nummer. Der Standort muss sich mit dem zentralen Forschungspersonal in Verbindung setzen und die angeforderten Identifizierungsinformationen für den in der elektronischen Datenbank registrierten Patienten bereitstellen. Die Behandlungsbesuchsformulare werden auch an das zentrale Forschungspersonal gesendet. Das autorisierte Studienpersonal ist für die Datenerhebung, Bearbeitung und auch den Schutz der gesammelten Daten an seinem eigenen Standort verantwortlich, und die Datenbank wird täglich gesichert. Die Qualitätsprüfung/-kontrolle liegt in der gemeinsamen Verantwortung aller beteiligten Personen und des zentralen Forschungspersonals [Datentreuhänder].