기관지 천식을 동반하거나 동반하지 않는 비용종 환자에서 메폴리주맙 치료에 대한 반응의 바이오마커 (CALIOPI)

가설 기관지 천식을 동반하거나 동반하지 않는 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 메폴리주맙 치료에 대한 반응자 및 비반응자의 병리학적 및 임상적 특징을 장기적으로 기도 리모델링, 염증 세포 및 기타 바이오마커에 대해 확인합니다.

목표/엔드포인트

이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

1. 기준선-치료 시작 전 및 메폴리주맙 치료 156주 후 기도의 다양한 해부학적 위치(코, 기관지)에서의 기도 리모델링 평가.
2. 메폴리주맙 치료에 대한 반응자 및 비반응자에서 다양한 위치(코, 인두, 기관지)의 미생물 군집의 특성 식별.

이 연구의 주요 2차 목표는 다음과 같습니다.

1. 메폴리주맙 치료 152주 후 메폴리주맙에 대한 비반응자와 반응자를 식별하기 위한 조직 및 분비물 샘플의 기도에서 다양한 해부학적 위치의 선택된 염증성 바이오마커의 조합.

2. 기관지 천식이 있거나 없는 비용종 환자에서 메폴리주맙 치료의 효과를 기도 리모델링, 염증 세포 및 염증 바이오마커 및 임상적 특성을 고려하여 치료 52주 후 수술이 필요한 환자의 감소를 통해 입증합니다.

   기타 목표/종료점 기관지 천식이 있거나 없는 비용종 환자에서 메폴리주맙 치료 중 수면의 질을 포함하여 천식 조절 및 환자의 삶의 질에서 호흡 매개변수의 개선.

   비용종 및 기관지 천식을 52주 치료 후 및 156주 치료 후 통일된 기도 질환으로 간주하는 모든 가능한 반응 바이오마커.

   156주 동안 메폴리주맙 용량에 대한 환자의 순응 특성.

   연구 설계 및 방법 그리스 인구를 포함하는 각 사이트의 기관지 천식 및 이비인후과 외래 환자 클리닉에서 환자를 수집하는 단계 IV 연구. Covid-19 대유행과 관련된 알려지지 않은 상황으로 인해 이 임상 연구가 우리 클리닉의 업무량을 방해하지 않는다고 가정합니다.

   전반적으로 이것은 7clinics를 포함한 전향적 다기관 연구입니다. 이 연구에는 적격성을 평가하고 사전 서면 동의를 얻기 위한 최대 2주의 스크리닝 기간과 156주의 메폴리주맙 치료 기간이 포함됩니다.

   샘플링 방법, 피험자 수 및 타임라인 연구 모집단 연구 모집단은 18세 이상(어린이 없음)으로 3년 동안 메폴리주맙을 투여받은 기관지 천식이 있거나 없는 비용종증 환자 약 57명으로 구성됩니다. 천식이 있거나 없는 비용종증 환자의 임상 평가는 Rhinosinusitis and Nasal Polyps에 관한 European Position Paper에 따라 이루어집니다. 게다가, mepolizumab과 별개로 환자를 위한 표준 치료에는 ICS, 항히스타민제 또는 LTRA가 포함될 수 있습니다.

   목표 등록 우리의 목표 표본 크기는 57명의 환자가 g-파워 분석에서 망상 기저막 두께에 대해 계산된 최소 표본 크기라는 것을 기반으로 계산되었습니다(표본 크기 계산 단락에 설명됨). 우리는 관점 연구 중에 잠재적인 환자 철회의 경우 결과의 유효성을 보장하기 위해 추가 5%를 추가합니다.

   연구 참여, 평가 및 후속 조치:

   바이탈 사인은 스크리닝 방문, 기준선 및 3개월마다 사이트 방문 시 수행됩니다. 측정에는 수축기 및 이완기 혈압, 맥박수 및 체온이 포함됩니다.

   신장(센티미터) 및 체중(kg)은 스크리닝 방문 시 측정됩니다. 체질량 지수(BMI)는 kg 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 값으로 계산됩니다.

   검사실 평가(혈액학, 혈액 화학, 요검사)에는 정맥혈이 포함되며 소변은 기준선에서 수집됩니다. 여성 피험자에 대한 소변 수집도 임신을 평가합니다. IgE 수준은 면역 CAP 테스트를 사용하여 스크리닝 방문 시 평가되며 IU/mL로 보고됩니다.

   설문지 다음이 시행됩니다: 1) 현재 천식 조절을 평가하기 위한 천식 조절 설문지(ACQ-5) 및 천식 조절 테스트(ACT); 2) 삶의 질과 심리적 이환율을 평가하기 위한 천식 삶의 질 설문지(AQLQ+12). 수면의 질을 추가로 평가하기 위해 1) AIS(Athens Insomnia Scale), 2) Epworth Sleepiness Scale(ESS), 3) St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ) 및 4) WHO(Five) Well-Being Index(WHO-5), 5) Fatigue Severity Scale(FSS), 6) Visual Analogue Scale(VAS) 점수, 7) SinoNasal Outcome Test(SNOT-22) 점수, 8) University of Pennsylvania Smell Identification Test(UPSIT) 점수.

   FeNO 호기 산화질소(NO)는 미국 흉부 학회 지침 및 제조업체에서 지정한 대로 기준선 및 6개월마다 측정됩니다. FeNO 수준은 10억분의 1로 보고됩니다. 폐활량 측정을 수행하기 전에 측정이 이루어집니다.

   혈액 호산구 수치 정맥혈 샘플은 기준선에서 오전 8시에서 10시 사이에 그리고 메폴리주맙 치료로 156주 기간 동안 3개월마다 검색됩니다. 절대 혈중 호산구 수는 세포/μl로 보고됩니다.

   폐활량 측정 폐활량 측정은 표 1에 명시된 대로 방문 시(기준선 및 3개월마다) 현장 자체 장비를 사용하여 수행됩니다. 모든 진료소 방문은 아침에 이루어져야 합니다. 치료 기간 동안 폐활량계는 현재 ATS/ERS 지침을 충족하고 폐활량계는 생성된 모든 데이터의 출력물을 생성해야 하며 이는 피험자의 메모에 저장되어야 합니다. 폐활량계는 제조업체의 지침에 따라 보정됩니다. 폐활량 측정은 방문 0 폐활량 측정과 동시에(±1시간) 수행되어야 합니다. 대상자는 가능한 경우 임상 방문 전 4시간 이상 동안 속효성 베타-2 작용제(SABA)를 중단하고 15시간 이상 동안 LABA를 중단하도록 노력해야 합니다(GINA 2019). 기록할 평가에는 FEV1, FVC, FEV1/FVC%, PEF 및 FEF25-75가 포함됩니다. 기관지확장제 후 측정은 200-400mcg 알부테롤 또는 이와 동등한 것을 사용하여 방문할 때마다 수행됩니다.

   임펄스 오실로메트리 임펄스 오실로메트리(IOS)는 기준선, 치료 52주 후 및 치료 156주 후에 수행됩니다.

   Lund Mackay 점수 Lund-Mackay 컴퓨터 단층촬영(CT) 점수는 표 1에 명시된 바와 같이 치료 52주 및 156주 후에 기준선에서 CT 부비동에 의해 평가됩니다. 수술 전 및 후속 CT 부비동은 CRS 환자의 임상 실습에서 표준으로 사용됩니다. 스폰서 국가의 치료(방사선량 약 50mGy). Lund-Mackay CT 병기는 2명의 다른 임상의가 맹목적으로 평가합니다.

   최고 비강 흡기 유량(PNIF) PNIF는 기준선에서 그리고 치료 156주까지 6개월마다 적용됩니다. PNIF는 Olympus ENF 유형 P4 섬유경과 Clement Clark International Limited 모델 IN-CHECK ORAL ATM 장치를 사용하여 평가됩니다.

   전방 코검사 전방 코검사는 베이스라인에서 그리고 치료 156주까지 코검사 시스템 PDD-301/sr로 6개월마다 실시됩니다.

   생물학적 제제를 사용한 치료 스크리닝 방문이 완료되면 참가자는 한 달 이내에 생물학적 요법(mepolizumab)으로 치료를 시작할 수 있습니다. 치료 기간 동안 피험자는 연구에 참여하기 위해 연구 그룹에 그들을 추천한 폐전문의의 관리를 받게 됩니다. 이러한 폐학자는 '관련 폐학자'로 불립니다. 제품 제조업체 지침에 따라 치료가 제공됩니다.

   연구 중에 생물학적 치료를 제공하는 동료 폐학자 및 이비인후과 의사는 프로토콜에 따라 연구를 수행하고, 자신이 의료 행위 및 연구 수행에 대한 책임이 있음을 인정하고, 동료(및 그들의 동료 및 직원)은 연구 수행을 돕는 그들의 의무에 대해 알립니다.

   부교수가 연구 기간 동안 연구 그룹의 적절한 정보와 지원을 받을 수 있도록 메커니즘이 마련될 것입니다.

   생물학적 요법 중 후속 조치: 생물학적 요법을 시작하고 방문할 때마다 정보 수집(표 1 참조)이 부폐과 전문의에 의해 수행되고, 부폐과 전문의가 요청하는 경우 연구 그룹의 지원(예: 전화를 통해 연구원)이 수행됩니다. 또는 대면 접촉은 환자를 인터뷰합니다. 또한 준수 여부는 환자의 구두 확인을 기반으로 의사로부터 기록됩니다. 약물 투여 날짜 형태는 매 방문시마다 기록될 뿐만 아니라 즉시 및 지연된 부작용을 기록할 것입니다.

   안전성 모니터링 기록된 유해 사례(AE)는 연구 보고서에서 요구되는 대로 모니터링되고 대조될 것입니다.

   부작용 부작용은 연구 시작 후 발생하는 바람직하지 않은 징후, 증상 또는 의학적 상태가 나타나거나 악화되는 것입니다. 연구 약물을 시작하기 전에 존재하는 의학적 상태/질병은 연구 약물을 시작한 후에 악화되는 경우에만 부작용으로 간주됩니다. 비정상적인 실험실 값 또는 검사 결과가 임상 징후 또는 증상을 유발하거나 임상적으로 중요하다고 간주되거나 치료가 필요한 경우에만 유해 사례로 간주됩니다. 또한 Covid-19와 관련된 부작용이 포함됩니다. 파트너 호흡기 전문의 또는 연구 직원이 제품과 관련된 AE를 알게 된 경우 자발적 AE 보고에 대한 현지 표준 관행에 따라 제조업체에 보고할 수 있습니다. 보고서 사본도 연구 코디네이터에게 보내야 합니다. 심각한 부작용(SAE)은 eCRF 페이지에 보고되며 24시간 이내에 모든 조사관은 테살로니키의 중앙 위원회에 알릴 책임이 있습니다. 그런 다음 중앙위원회는 과학위원회와 그리스 의료 기관에 알릴 것입니다. 또한 피험자의 치료 중단 여부를 결정함에 있어 중앙위원회와 함께 각 센터의 수석 조사관이 의학적 및 과학적 판단을 내릴 것입니다.

   독립 데이터 모니터링 위원회/데이터 및 안전 모니터링 위원회(IDMC/DSMB)는 테살로니키(중앙 위원회)의 중앙 연구 인력입니다. 프로토콜 평가의 성공적인 모니터링을 위해 IDMC/DSMB는 포함된 모든 사이트에 매월 전화 통화 일정을 잡을 것입니다.

   Konstantinos Porpodis -수석 연구원(테살로니키 아리스토텔레스 대학교 폐부 부교수, 테살로니키 조지 파파니콜라우 병원, 테살로니키), Kalliopi Domvri - 테살로니키 아리스토텔레스 대학교 의과대학 조직학-발생학 연구소 임상 연구 부교수-연구 관리자-부 연구원 .

   임신 보고서 처음에는 스크리닝 시 여성 환자가 임신 테스트를 해야 합니다. 치료 중 여성 피험자가 임신을 보고하면 편견을 방지하기 위해 연구를 중단하라는 요청을 받게 됩니다. 각 센터의 외래진료소.

   사전 선별 및 선별 실패 피험자는 동의서에 서명할 때 연구 번호를 할당받게 됩니다. 서명했지만 스크리닝 방문 평가로 진행되지 않은 피험자는 사전 스크리닝 실패로 간주됩니다. 이러한 주제에 대한 데이터는 데이터베이스에 캡처되지 않습니다.

   두 번의 스크리닝 방문 중 적어도 하나를 완료했지만 생물학적 요법을 시작하지 않은 피험자는 스크리닝 실패로 지정됩니다.

   사전 심사 및 심사 불합격 시 수집되는 정보는 데이터베이스 완성 시 자세히 안내될 예정입니다.

   탈퇴 방문 참가자가 후속 조치 중에 연구에서 탈퇴하기로 결정하는 경우(추적 실패 이외의 다른 이유로), 탈퇴 방문에 참석하도록 요청받을 수 있습니다(조사자가 필요하다고 간주하고 동의하는 경우). 방문하는 동안 참가자는 천식 및 비강 증상, 악화 및 치료 진행 상황과 같은 임상 정보 수집의 일환으로 현재 상태에 대해 질문을 받을 수 있습니다.

   혈액 샘플 수집 및 처리 혈액 샘플은 기준선 방문, 6개월 및 치료 완료 후 수집됩니다.

   유도 객담 유도 객담은 유도 객담 처리에 대한 자세한 전문가 합의 기반 권장 사항이 제안된 ERS 태스크 포스 보고서에 따라 치료 시작 전과 치료 52주 및 156주 후에 기준선에서 수행됩니다. 유도된 가래를 채취한 후 샘플의 상등액은 분석이 완료될 때까지 -20°C 에펜도르프 튜브에 보관합니다.

   기관지경 검사, 기관지/비강 생검 및 세척 샘플 수집 및 처리 기관지 생검을 통한 내시경 검사, 기관지 세척 샘플은 환자의 서면 동의하에 수행됩니다. 구체적으로, 각 환자가 서명할 별도의 사전 동의가 포함될 것입니다. 기관지경 검사는 세 시점(치료 시작 전 기준선, 치료 52주 후 및 치료 156주 후)에서 수행됩니다. 굴곡성 기관지경 검사 및 진단 기술은 미국 흉부 학회와 영국 흉부 학회에서 권장하는 모니터링된 마취 관리 하에 수행되었습니다.

   비강 생검은 환자의 서면 동의에 따라 치료 52주 및 156주 후에 기준선 방문 시 수행됩니다. 내시경 수술은 비강 가위로 조직을 절개한 후 검체를 채취하여 시행하게 됩니다. 이 방법은 직접 시각화 하에서 최소 침습 기술인 기능적 내시경 부비동 수술(FESS)로 수행됩니다. 내시경 시술에는 국소 마취가 필요합니다. 검사 중에 식별되고 평가될 특정 기능은 중비갑개 및 중비도(골골 복합체), 해부학적 폐쇄, 점액 및 비용종입니다.

   내시경 시술 후 조직 샘플을 포름알데히드 또는 글루타르알데히드를 사용하여 팽창 또는 침지 고정하고 파라핀에 포매합니다. 병리학자의 재량에 따라 진단 해부 중에 기도를 체계적으로 샘플링하거나 확보합니다. 기도 리모델링은 광학현미경 뿐만 아니라 전자현미경으로도 평가하게 됩니다.

   마지막으로 기관지 세척 샘플은 즉시 실험실로 이송되어 -80도에서 보관됩니다. 기관지 세척액의 검사는 다음 단락에 설명된 대로 RT-PCR, ELISA 및 유세포 분석으로 여러 바이오마커를 결정하기 위해 나중 단계에서 수행됩니다.

   조직, 혈액 및 기타 체액에서 염증의 바이오마커 평가를 위해 비드 또는 ELIZA 방법을 사용한 유세포 분석(FACS)이 수행됩니다. 면역표현형은 FACS에 의해 분석될 것이다. 바이오마커의 발현은 RT-PCR에 의해 평가될 것이다. 바이오마커는 메폴리주맙 치료 시작 전, 1년 후, 156주 후에 평가될 것이다.

   마이크로바이옴 분석 마이크로바이옴 샘플은 기준선과 치료 52주 후에 채취됩니다. BioRad iCycler iQ 열 순환기 시스템(BioRad, Hercules, CA)을 사용하여 qPCR에 의해 총 박테리아, 특정 분류군 및 부티레이트 생산 능력의 정량화를 수행할 것입니다.

   알레르기 검사(해당되는 경우) 환자의 아토피 상태는 다양한 일반적인 흡입 알레르겐에 대한 총 IgE 항체를 검출하기 위한 표준 에어로알레르겐 패널에 대한 피부단자검사(SPT)에 의한 스크리닝 방문 시 평가됩니다(이용할 수 없는 경우).

   샘플 크기 계산 G 파워 분석 샘플 크기는 G*Power 소프트웨어(Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Germany)를 사용하여 계산됩니다. 기관지 천식이 있거나 없는 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자의 기도 리모델링 조사를 위한 메폴리주맙 치료 전후의 망상 기저막 두께의 차이는 우리의 1차 종점 중 하나입니다. Diver 등의 연구에서는 tezepelumab 치료 전과 후의 망상 기저막 두께가 각각 3.86 ± 1.54 vs 3.35 ± 1.34인 것으로 보고되었다. 이 데이터와 검정력이 0.95이고 통계적 유의 수준이 0.05인 양면 테스트를 사용하여 총 표본 크기가 57명이라는 것을 나타내는 효과 크기 0.49를 계산했습니다.

   Sarah Diver, Latifa Khalfaoui, Claire Emson, Sally E Wenzel, Andrew Menzies-Gow, Michael E Wechsler, James Johnston, Nestor Molfino, Jane R Parnes, Ayman Megally, Gene Colice, Christopher E Brightling, CASCADE 연구 조사관. 중등도에서 중증의 조절되지 않는 천식(CASCADE) 환자의 기도 염증 세포, 리모델링 및 과민성에 대한 tezepelumab의 효과: 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 2상 시험. 란셋 Respir Med. 2021년 11월 9(11):1299-1312.

   통계 계획 분석 통계 분석은 SPSS(버전 21.0 IBM SPSS 통계 소프트웨어, Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행됩니다. 범주형 변수는 숫자(n) 및 백분율(%)로, 연속 변수는 정규 분포인 경우 평균 ± SD로, 그렇지 않은 경우 중앙값 및 사분위수 범위로 표시됩니다. 정규 분포가 없는 필요한 변수는 변환됩니다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 인정되었습니다. 비모수 변수와 모수 변수를 분리하기 위해 Shapiro-Wilk 테스트를 수행합니다. 파라메트릭에 대한 쌍표본 T 테스트 또는 비모수 변수에 대한 Wilcoxon Signed Ranks 테스트를 사용하여 조직병리학적, 혈액 또는 임상 매개변수 모두에서 천식을 동반하거나 동반하지 않는 비강 폴립이 있는 CRS 환자에서 Mepolizumab 치료 전후에 측정된 변수의 차이를 감지합니다. .

   모든 환자가 자신을 제어하므로 비교기 암이 없습니다. 52주 및 156주의 치료 완료 후 기준선에서 매 6개월마다 측정될 기준선 특성(임상 및 실험실 바이오마커)이 있습니다. 1차 종료점은 코와 기관지 모두에서 기도 리모델링의 변화입니다.

   연구 종료점에는 비반응자와 슈퍼반응자의 특징을 식별하기 위한 모든 바이오마커의 분석도 포함됩니다. 또한, 2차 종점에는 방법에서 평가로서 언급된 바이오마커의 평가가 포함됩니다. 통계 분석은 52주 치료 기간과 156주 치료를 완료한 환자 수로 초기에 수행됩니다. 둘째, 치료를 완료하지 않은 환자를 별도로 분석하고 마지막으로 이 두 그룹을 서로 비교합니다.

   기도 리모델링 및 치료에 대한 전반적인 반응 및 각 결과에 대한 1년 및 3년(기준선에서 치료 개시 후 1년까지)은 각 환자의 종속 샘플의 쌍 테스트(모수 및 비모수 쌍 테스트)로 측정됩니다. 그런 다음 치료에 대한 반응은 1년 및 3년 후 결과의 변화(절대 및 % 변화)로 정의됩니다. 각 임상 병리학적 결과에 대해 다중 회귀 모델을 사용하여 바이오마커와 같은 치료(변화)에 대한 반응에 영향을 미치는 예측 변수를 평가할 것입니다. 연구 기간 동안 피험자당 2개 이상의 관찰이 있는 결과의 경우 결과의 반복 측정을 사용하는 혼합 모델을 사용합니다. 모든 테스트는 통계적 유의 수준이 5%인 양면 테스트입니다.

   데이터 베이스

   데이터 수집 방법:

   전자 데이터 수집 플랫폼은 이 데이터베이스에 대한 1년 후속 조치까지 3개월마다 기본적으로 사용되는 방법입니다. 치료 방문 중에 종이 양식/설문지는 부 폐전문의/이비인후과 전문의가 작성합니다. 각 사이트는 전자 데이터베이스에 특정 데이터를 입력합니다. 각 환자는 담당 모니터링 사이트에서 할당한 사이트 번호와 조사자가 할당한 일련 번호로 구성되는 피험자 번호로 고유하게 식별됩니다. 정보에 입각한 동의서에 서명하면 환자는 조사관에 의해 다음 일련 번호가 지정됩니다. 사이트는 중앙 연구 인력에게 연락하여 전자 데이터베이스에 등록된 환자에 대해 요청된 식별 정보를 제공해야 합니다. 치료 방문 양식은 중앙 연구 인력에게도 발송됩니다. 승인된 연구 담당자는 데이터 수집, 편집 및 자신의 사이트에서 수집되는 데이터 보호를 담당하며 데이터베이스는 매일 백업됩니다. 품질 검토/제어는 관련된 모든 개인과 중앙 연구 인력[데이터 관리자]의 공동 책임입니다.