Biomarkery odpowiedzi na leczenie mepolizumabem u pacjentów z polipami nosa z astmą oskrzelową lub bez niej (CALIOPI)

Hipoteza Identyfikacja charakterystyki patologicznej i klinicznej osób odpowiadających i niereagujących na leczenie mepolizumabem u pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa z astmą oskrzelową lub bez astmy oskrzelowej w odniesieniu do przebudowy dróg oddechowych, komórek zapalnych i innych biomarkerów w perspektywie długoterminowej.

Cele/punkty końcowe

Głównymi celami tego badania są:

1. Ocena przebudowy dróg oddechowych w różnych lokalizacjach anatomicznych dróg oddechowych (nos, oskrzela) przed rozpoczęciem leczenia i po 156 tygodniach leczenia mepolizumabem.
2. Identyfikacja cech mikrobiomu różnych lokalizacji (nos, gardło, oskrzela) u osób reagujących i niereagujących na leczenie mepolizumabem.

Kluczowymi celami drugorzędnymi tego badania są:

1. Kombinacja wybranych biomarkerów stanu zapalnego z różnych lokalizacji anatomicznych w drogach oddechowych w próbkach tkanek i wydzielin w celu identyfikacji osób niereagujących i reagujących na mepolizumab po 152 tygodniach leczenia mepolizumabem.

2. Wykazanie wpływu leczenia mepolizumabem u pacjentów z polipami nosa z astmą oskrzelową lub bez astmy poprzez zmniejszenie liczby pacjentów wymagających operacji po 52 tygodniach leczenia z uwzględnieniem przebudowy dróg oddechowych, komórek zapalnych i biomarkerów stanu zapalnego oraz charakterystyki klinicznej.

   Inne cele/punkty końcowe Jakakolwiek poprawa parametrów oddechowych w kontroli astmy i jakości życia pacjentów, w tym jakości snu, podczas leczenia mepolizumabem u pacjentów z polipami nosa z astmą oskrzelową lub bez.

   Wszelkie możliwe biomarkery odpowiedzi, biorąc pod uwagę polipy nosa i astmę oskrzelową jako jednolitą chorobę dróg oddechowych po 52 tygodniach leczenia i po 156 tygodniach leczenia.

   Charakterystyka przestrzegania przez pacjentów dawek mepolizumabu przez 156 tygodni.

   Projekt badania i metody Badanie fazy IV, w którym pacjenci będą zbierani z przychodni astmy oskrzelowej i gardła ucha i nosa z każdego ośrodka obejmującego populację Grecji. W związku z nieznaną sytuacją związaną z pandemią Covid-19 zakładamy, że niniejsze badanie kliniczne nie koliduje z pracą w naszych Klinikach.

   Ogólnie rzecz biorąc, jest to prospektywne, wieloośrodkowe badanie obejmujące 7 klinik. Badanie obejmie okres przesiewowy trwający do 2 tygodni w celu oceny kwalifikowalności i uzyskania pisemnej świadomej zgody oraz okres leczenia mepolizumabem trwający 156 tygodni.

   Metoda doboru próby, liczba pacjentów i ramy czasowe Populacja badana Populacja badana będzie się składać z około 57 pacjentów z polipowatością nosa z astmą oskrzelową lub bez astmy oskrzelowej, otrzymujących mepolizumab przez trzy lata w wieku 18 lat i starszych (bez dzieci). Ocena kliniczna pacjentów z polipowatością nosa z astmą lub bez astmy zostanie przeprowadzona zgodnie z European Position Paper on Rhinosinusalitis and Nasal Polyps. Poza tym standardem opieki nad naszymi pacjentami poza mepolizumabem mogą być ICS, leki przeciwhistaminowe lub LTRA.

   Rejestracja docelowa Nasza docelowa wielkość próby została obliczona na podstawie tego, że 57 pacjentów stanowiło minimalną wielkość próbki, obliczoną dla grubości błony podstawnej siateczki z analizy mocy g (jak opisano w akapicie dotyczącym obliczania wielkości próby). Dodajemy dodatkowe 5%, aby zapewnić ważność wyników w przypadku potencjalnego wycofania się pacjentów podczas naszego badania perspektywicznego.

   Udział w badaniu, ocena i kontynuacja:

   Oznaki funkcji życiowych będą wykonywane podczas wizyt w ośrodku podczas wizyty przesiewowej, na początku badania i co 3 miesiące. Pomiary obejmują skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, tętno i temperaturę ciała.

   Wzrost w centymetrach (cm) i masa ciała w kilogramach (kg) będą mierzone podczas wizyt przesiewowych. Wskaźnik masy ciała (BMI) zostanie obliczony jako waga w kg podzielona przez wzrost w metrach do kwadratu

   Ocena laboratoryjna (hematologia, chemia krwi, analiza moczu) obejmuje krew żylną i mocz będą zbierane na początku badania. Pobieranie moczu kobiet pozwoli również na ocenę ciąży. Poziomy IgE będą oceniane podczas wizyty przesiewowej przy użyciu testów immunoCAP i podawane jako IU/ml.

   Kwestionariusze Zostaną podane: 1) Kwestionariusz Kontroli Astmy (ACQ-5) i Test Kontroli Astmy (ACT) w celu oceny aktualnej kontroli astmy; 2) Kwestionariusz Jakości Życia Astmy (AQLQ+12) do oceny jakości życia i chorobowości psychicznej. W celu dalszej oceny jakości snu 1) Ateńska Skala Bezsenności (AIS), 2) Skala Senności Epworth (ESS), 3) Kwestionariusz St. 5) Skala nasilenia zmęczenia (FSS), 6) Wynik wizualnej skali analogowej (VAS), 7) Wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), 8) Wynik testu identyfikacji zapachów (UPSIT) Uniwersytetu Pensylwanii.

   FeNO Tlenek azotu (NO) w wydychanym powietrzu będzie mierzony na początku badania i co 6 miesięcy zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej i zgodnie z zaleceniami producenta. Poziomy FeNO będą podawane jako części na miliard. Pomiary zostaną wykonane przed wykonaniem spirometrii.

   Poziom eozynofili we krwi Próbki krwi żylnej będą pobierane między 8 a 10 rano, na początku badania i co 3 miesiące w ciągu 156-tygodniowego okresu leczenia mepolizumabem. Bezwzględna liczba eozynofili we krwi zostanie podana jako komórki/μl.

   Spirometria Spirometria będzie prowadzona przy użyciu sprzętu własnego ośrodka podczas wizyt (wyjściowych i co 3 miesiące) zgodnie z tabelą 1. Wszystkie wizyty w przychodni muszą odbywać się rano. W okresie leczenia spirometria będzie spełniać aktualne wytyczne ATS/ERS, a spirometr musi generować wydruk wszystkich wygenerowanych danych, które należy przechowywać w notatkach badanego. Spirometr zostanie skalibrowany zgodnie z zaleceniami producenta. Spirometria musi być wykonana w tym samym czasie (±1 godzina) co spirometria Wizyty 0. Osoby badane powinny w miarę możliwości odstawić krótko działające beta-2-mimetyki (SABA) na ≥4 godziny i LABA na ≥15 godzin przed wizytą w klinice (GINA 2019). Oceny, które należy zapisać, będą obejmować FEV1, FVC, FEV1/FVC%, PEF i FEF25-75. Pomiary po podaniu leku rozszerzającego oskrzela będą wykonywane podczas każdej wizyty, przy użyciu 200-400 mcg albuterolu lub jego odpowiednika.

   Oscylometria impulsowa Oscylometria impulsowa (IOS) zostanie przeprowadzona na początku badania, po 52 tygodniach leczenia i po 156 tygodniach leczenia.

   Wynik Lund-Mackay Wynik tomografii komputerowej Lund-Mackay (CT) zostanie oceniony na podstawie CT zatok na początku badania, po 52 i 156 tygodniach leczenia, jak określono w tabeli 1. Przedoperacyjna i kontrolna CT zatok jest standardowo stosowana w praktyce klinicznej u pacjentów z CRS opieki w kraju sponsora (dawka promieniowania ok. 50mGy). Stopień zaawansowania tomografii komputerowej Lund-Mackay zostanie oceniony na ślepo przez 2 różnych klinicystów.

   Szczytowy nosowy przepływ wdechowy (PNIF) PNIF będzie stosowany na początku badania i co 6 miesięcy do 156 tygodnia leczenia. PNIF zostanie oceniony przy użyciu fiberoskopu Olympus ENF typu P4 i bankomatu IN-CHECK ORAL firmy Clement Clark International Limited.

   Rynomanometria przednia Rynomanometria przednia będzie wykonywana na początku leczenia i co 6 miesięcy do 156 tygodnia leczenia systemem rynomanometrii PDD-301/sr.

   Terapia lekami biologicznymi Po zakończeniu wizyt przesiewowych uczestnik może w ciągu miesiąca rozpocząć leczenie terapią biologiczną (mepolizumabem). W trakcie terapii pacjenci pozostaną pod opieką pulmonologa, który skierował ich do grupy badawczej w celu wzięcia udziału w badaniu. Ci pulmonolodzy będą określani jako „pulmonolodzy stowarzyszeni”. Leczenie zostanie przeprowadzone zgodnie z instrukcjami producenta produktu.

   Zrzeszeni pulmonolodzy i otorynolodzy prowadzący leczenie biologiczne w trakcie badania będą zobowiązani do podpisania umowy o prowadzenie badania zgodnie z protokołem, uznania odpowiedzialności za postępowanie medyczne i przeprowadzenie badania oraz zapewnienia, że ​​współpracownik (i ich współpracownicy i pracownicy) pomagający w prowadzeniu badania są informowani o swoich obowiązkach.

   Zostaną wprowadzone mechanizmy zapewniające, że personel pomocniczy otrzyma odpowiednie informacje i wsparcie ze strony grupy badawczej podczas całego badania.

   Obserwacja podczas terapii biologicznej: Na początku i podczas każdej wizyty w celu podania terapii biologicznej zbieranie informacji (patrz tabela 1) będzie przeprowadzane przez współpracującego pulmonologa i przy wsparciu grupy badawczej, jeśli zostanie to poproszone przez współpracującego pulmonologa, np. badacze przez telefon lub kontakt bezpośredni przeprowadzi wywiad z pacjentem. Ponadto zgodność zostanie odnotowana przez lekarza na podstawie ustnego potwierdzenia pacjenta. Na każdej wizycie zapisywana będzie data podania leku oraz natychmiastowe i opóźnione działania niepożądane.

   Monitorowanie bezpieczeństwa Zarejestrowane zdarzenia niepożądane (AE) będą monitorowane i zestawiane zgodnie z wymaganiami w raportach z badań.

   Zdarzenia niepożądane Zdarzenie niepożądane to pojawienie się lub pogorszenie jakiegokolwiek niepożądanego objawu, objawu lub stanu medycznego występujące po rozpoczęciu wpisu do badania. Warunki medyczne/choroby występujące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku są uważane za zdarzenia niepożądane tylko wtedy, gdy pogorszą się po rozpoczęciu stosowania badanego leku. Nieprawidłowe wartości laboratoryjne lub wyniki badań są zdarzeniami niepożądanymi tylko wtedy, gdy wywołują oznaki lub objawy kliniczne, są uważane za istotne klinicznie lub wymagają leczenia. Uwzględniono również zdarzenia niepożądane związane z Covid-19. Jeśli partnerski pulmonolog lub personel badawczy dowie się o AE związanym z produktem, może to zgłosić producentowi zgodnie z lokalną standardową praktyką dotyczącą spontanicznego zgłaszania AE. Kopię raportu należy również przesłać do koordynatora badania. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą zgłaszane na stronach eCRF, aw ciągu 24 godzin wszyscy badacze będą mieli obowiązek poinformowania o tym Komitetu Centralnego w Salonikach. Następnie Komitet Centralny poinformuje radę naukową i Grecką Agencję Medyczną. Ponadto główny badacz każdego ośrodka wraz z Komitetem Centralnym dokona oceny medycznej i naukowej, podejmując decyzję, czy pacjent powinien przerwać leczenie, czy nie.

   Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych/Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (IDMC/DSMB) jest centralnym personelem badawczym w Salonikach (Komitet Centralny). Aby skutecznie monitorować oceny protokołów, IDMC/DSMB zaplanuje comiesięczną rozmowę telefoniczną ze wszystkimi uwzględnionymi lokalizacjami.

   Konstantinos Porpodis – główny badacz (profesor nadzwyczajny, oddział pulmonologiczny, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach, szpital George Papanikolaou, Saloniki), Kalliopi Domvri – współpracownik ds. badań klinicznych, kierownik badań, zastępca badacza, Laboratorium Histologii-Embriologii, Szkoła Medyczna, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach .

   Raport z ciąży Początkowo pacjentki podczas badania przesiewowego będą musiały wykonać test ciążowy. Podczas leczenia, jeśli pacjentka zgłosi nam ciążę, zostanie poproszona o wycofanie się z badania (aby zapobiec stronniczości). Następnie zostanie zapytana, czy chciałaby kontynuować leczenie poza tym protokołem i być monitorowana w ambulatorium każdego ośrodka.

   Wstępne badanie przesiewowe i niepowodzenie badania przesiewowego Uczestnikom zostanie przydzielony numer badania w momencie podpisania zgody. Osoby, które podpisały, ale nie przeszły do ​​oceny wizyt przesiewowych, zostaną uznane za osoby, które nie przeszły testu wstępnego. Żadne dane nie zostaną przechwycone w bazie danych dla tych podmiotów.

   Pacjenci, którzy ukończą co najmniej jedną z dwóch wizyt przesiewowych, ale nie rozpoczną terapii biologicznej, zostaną uznani za niepowodzeń w badaniu przesiewowym.

   Informacje, które należy zebrać w celu wstępnej kontroli i niepowodzeń kontroli, zostaną wyszczególnione w uzupełnianiu bazy danych.

   Wizyta wycofująca Jeśli uczestnik zdecyduje się wycofać z badania podczas okresu kontrolnego (z jakiegokolwiek innego powodu niż utrata możliwości udziału w badaniu kontrolnym), może zostać poproszony o udział w wizycie wycofującej (jeśli badacz uzna to za konieczne i pod warunkiem uzyskania zgody). W trakcie wizyty uczestnik może zostać zapytany o aktualny stan zdrowia w ramach zbierania informacji klinicznych takich jak: astma i objawy ze strony nosa, zaostrzenia oraz przebieg leczenia.

   Pobieranie i przetwarzanie próbek krwi Próbki krwi będą pobierane podczas wizyty wyjściowej, po 6 miesiącach i po zakończeniu leczenia.

   Indukowanie plwociny Indukowanie plwociny zostanie wykonane na początku badania przed rozpoczęciem leczenia oraz po 52 i 156 tygodniach leczenia, zgodnie z raportem grupy zadaniowej ERS, w którym zasugerowano szczegółowe, oparte na konsensusie ekspertów zalecenia dotyczące przetwarzania indukowanej plwociny. Po pobraniu indukowanej plwociny supernatant próbki będzie przechowywany w temperaturze -20°C w probówkach Eppendorfa do czasu zakończenia analizy.

   Bronchoskopia, biopsje oskrzeli/nosa oraz pobranie i opracowanie wymazów Endoskopia z wycinkami oskrzeli, popłuczyny oskrzeli zostaną wykonane za pisemną zgodą pacjenta. W szczególności zostanie dołączona oddzielna świadoma zgoda do podpisania przez każdego pacjenta. Bronchoskopia zostanie przeprowadzona w trzech punktach czasowych (poziom wyjściowy przed rozpoczęciem leczenia, po 52 tygodniach leczenia i po 156 tygodniach leczenia). Elastyczną bronchoskopię i techniki diagnostyczne wykonano pod monitorowaną opieką anestezjologiczną, zgodnie z zaleceniami American Thoracic Society i British Thoracic Society.

   Biopsje nosa będą wykonywane podczas wizyty wyjściowej, po 52 i 156 tygodniach leczenia za pisemną zgodą pacjenta. Endoskopowa procedura chirurgiczna zostanie przeprowadzona za pomocą nożyczek do nosa poprzez nacięcie tkanki, a następnie usunięcie próbki. Metoda zostanie przeprowadzona jako funkcjonalna endoskopowa chirurgia zatok (FESS), minimalnie inwazyjna technika pod bezpośrednią wizualizacją. Procedura endoskopowa wymaga znieczulenia miejscowego. Specyficzne cechy, które zostaną zidentyfikowane i ocenione podczas badania to małżowina nosowa środkowa i ujście środkowe (kompleks kostno-przewodnikowy), niedrożność anatomiczna, śluzówka i polipy nosa.

   Po zabiegach endoskopowych próbki tkanek zostaną utrwalone w nadmuchaniu lub zanurzeniu za pomocą formaldehydu lub aldehydu glutarowego i zatopione w parafinie. Próbki dróg oddechowych będą systematycznie pobierane lub uzyskiwane podczas sekcji diagnostycznej według uznania patologa. Przebudowa dróg oddechowych będzie oceniana nie tylko za pomocą mikroskopii optycznej, ale także mikroskopii elektronowej.

   Ostatecznie próbki popłuczyn z oskrzeli zostaną natychmiast przetransportowane do laboratorium, gdzie będą przechowywane w temperaturze -80 stopni. Badanie płynów płuczących oskrzela zostanie przeprowadzone na późniejszym etapie w celu określenia kilku biomarkerów za pomocą RT-PCR, ELISA i cytometrii przepływowej, jak opisano w następnym akapicie.

   Do oceny biomarkerów stanu zapalnego w tkankach, krwi i innych płynach biologicznych zostanie przeprowadzona analiza metodą cytometrii przepływowej (FACS) z użyciem perełek lub metodą ELIZA. Immunofenotyp zostanie przeanalizowany przez FACS. Ekspresja biomarkerów zostanie oceniona metodą RT-PCR. Biomarker zostanie oceniony przed rozpoczęciem, po 1 roku i po 156 tygodniach leczenia mepolizumabem.

   Analiza mikrobiomu Próbki mikrobiomu zostaną pobrane na początku leczenia i po 52 tygodniach leczenia. Kwantyfikacja całkowitej liczby bakterii, poszczególnych taksonów i zdolności produkcyjnej maślanu zostanie przeprowadzona metodą qPCR przy użyciu systemu termocyklera BioRad iCycler iQ (BioRad, Hercules, CA).

   Testy alergiczne (jeśli dotyczy) Status atopowy pacjentów zostanie oceniony (jeśli nie są dostępne) podczas wizyty przesiewowej za pomocą punktowego testu skórnego (SPT) ze standardowym panelem alergenów wziewnych w celu wykrycia całkowitych przeciwciał IgE przeciwko różnym powszechnym alergenom wziewnym.

   Obliczanie wielkości próby Analiza mocy G Wielkość próby oblicza się przy użyciu oprogramowania G*Power (Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Niemcy). Różnica w grubości siateczkowatej błony podstawnej przed i po leczeniu mepolizumabem w badaniu przebudowy dróg oddechowych u pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa z astmą oskrzelową lub bez astmy jest jednym z naszych głównych punktów końcowych. W badaniu przeprowadzonym przez Divera i wsp. stwierdzono, że grubość siateczkowatej błony podstawnej przed i po leczeniu tezepelumabem wynosiła odpowiednio 3,86 ± 1,54 vs 3,35 ± 1,34. Korzystając z tych danych i testu dwustronnego, z mocą 0,95 i poziomem istotności statystycznej 0,05, obliczyliśmy wielkość efektu 0,49, co wskazywało na całkowitą wielkość próby 57 uczestników.

   Sarah Diver, Latifa Khalfaoui, Claire Emson, Sally E Wenzel, Andrew Menzies-Gow, Michael E Wechsler, James Johnston, Nestor Molfino, Jane R Parnes, Ayman Megally, Gene Colice, Christopher E Brightling, badacze CASCADE. Wpływ tezepelumabu na komórki zapalne dróg oddechowych, przebudowę i nadreaktywność u pacjentów z niekontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (CASCADE): podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 2. Lancet Respir Med. 2021 listopad;9(11):1299-1312.

   Analiza planu statystycznego Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu SPSS (oprogramowanie statystyczne IBM SPSS w wersji 21.0, Armonk, NY, USA). Zmienne kategoryczne zostaną podane jako liczby (n) i procenty (%), zmienne ciągłe jako średnia ± SD, jeśli mają rozkład normalny, lub jako mediana i rozstępy międzykwartylowe, jeśli nie. Tam, gdzie to konieczne, zmienne bez rozkładu normalnego zostaną przekształcone. P < 0,05 przyjęto jako statystycznie istotne. W celu oddzielenia zmiennych parametrycznych od nieparametrycznych zostanie przeprowadzony test Shapiro-Wilka. Test T sparowanych prób dla parametrów parametrycznych lub test Wilcoxona Signed Ranks dla zmiennych nieparametrycznych zostanie wykorzystany do wykrycia różnic w zmiennych mierzonych przed i po leczeniu mepolizumabem u pacjentów z CRS z polipami nosa z astmą lub bez astmy, zarówno w parametrach histopatologicznych, krwi, jak i klinicznych .

   Nie ma ramienia porównawczego, ponieważ każdy pacjent jest sam dla siebie kontrolą. Istnieją podstawowe charakterystyki (biomarkery kliniczne i laboratoryjne), które będą mierzone na początku badania, co 6 miesięcy, po 52 i 156 tygodniach od zakończenia leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym są zmiany w przebudowie dróg oddechowych zarówno w nosie, jak i oskrzelach.

   Punkty końcowe badania obejmują również analizę wszystkich tych biomarkerów jako identyfikację cech osób niereagujących i superreagujących. Również drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenę biomarkerów wymienionych w metodach jako oceny. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona wstępnie z liczbą pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia oraz 156-tygodniowy okres leczenia. Po drugie, pacjenci, którzy nie ukończyli leczenia, będą analizowani oddzielnie, a na końcu te dwie grupy zostaną ze sobą porównane.

   Przebudowa dróg oddechowych i ogólna odpowiedź na leczenie oraz rok i trzy lata (od wartości początkowej do roku po rozpoczęciu leczenia) dla każdego wyniku będą mierzone za pomocą testu sparowanych próbek zależnych (parametryczne i nieparametryczne testy sparowane) u każdego pacjenta. Wtedy odpowiedź na leczenie zostanie zdefiniowana jako zmiana (zmiana bezwzględna i procentowa) wyniku w ciągu roku i trzech lat. Ocenimy predyktory wpływające na odpowiedź na leczenie (zmianę), takie jak biomarkery, stosując modele regresji wielokrotnej dla każdego wyniku kliniczno-patologicznego. W przypadku wyników z więcej niż 2 obserwacjami na osobnika w okresie badania użyjemy modeli mieszanych wykorzystujących powtarzane pomiary wyniku. Wszystkie testy będą dwustronne z poziomem istotności statystycznej na poziomie 5%.

   Baza danych

   Metoda zbierania danych:

   Elektroniczna platforma do gromadzenia danych będzie metodą stosowaną na początku badania co 3 miesiące do 1 roku obserwacji tej bazy danych. Podczas wizyt zabiegowych papierowe formularze/kwestionariusze będą wypełniane przez współpracującego pulmonologa/ otorynolaryngologa. Każdy ośrodek będzie wprowadzał określone dane do elektronicznej bazy danych. Każdy pacjent jest jednoznacznie identyfikowany za pomocą numeru podmiotu, który składa się z numeru miejsca przypisanego przez odpowiedzialny ośrodek monitorowania oraz numeru porządkowego przypisanego przez badacza. Po podpisaniu formularza świadomej zgody pacjent otrzymuje od badacza kolejny numer porządkowy. Placówka musi skontaktować się z centralnym personelem badawczym i podać wymagane informacje identyfikujące pacjenta zarejestrowanego w elektronicznej bazie danych. Formularze wizyt leczniczych zostaną również przesłane do centralnego personelu badawczego. Upoważniony personel badawczy będzie odpowiedzialny za gromadzenie danych, edycję, a także ochronę danych gromadzonych we własnym ośrodku, a baza danych jest codziennie tworzona kopia zapasowa. Przegląd/kontrola jakości będzie wspólną odpowiedzialnością wszystkich zaangażowanych osób i centralnego personelu badawczego [powiernika danych].