Mepolitsumabihoidon vasteen biomarkkerit potilailla, joilla on nenäpolyyppeja, joilla on tai ei ole keuhkoastmaa (CALIOPI)

Hypoteesi Mepolitsumabihoitoon reagoivien ja reagoimattomien potilaiden patologisten ja kliinisten ominaisuuksien tunnistaminen potilailla, joilla on krooninen rinosinusiitti, joilla on nenäpolyyppeja, joilla on keuhkoastmaa tai ei, liittyen hengitysteiden uusiutumiseen, tulehdussoluihin ja muihin biomarkkereihin pitkällä aikavälillä.

Tavoitteet/päätepisteet

Tämän tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat:

1. Hengitysteiden uudelleenmuodostumisen arviointi hengitysteiden eri anatomisissa kohdissa (nenä, keuhkoputki) lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista ja 156 viikon mepolitsumabihoidon jälkeen.
2. Eri paikoissa (nenä, nielu, keuhkoputket) olevien mikrobiomien ominaisuuksien tunnistaminen mepolitsumabihoitoon reagoineissa ja ei-vasteissa.

Tämän tutkimuksen keskeiset toissijaiset tavoitteet ovat:

1. Hengitysteiden eri anatomisten paikkojen valikoitujen tulehduksellisten biomarkkereiden yhdistelmä kudos- ja eritenäytteissä mepolitsumabiin reagoimattomien ja reagoimattomien tunnistamiseksi 152 viikon mepolitsumabihoidon jälkeen.

2. Havainnollistaa mepolitsumabihoidon vaikutus potilailla, joilla on nenäpolyyppeja, joilla on tai ei ole keuhkoastmaa, vähentämällä leikkausta tarvitsevien potilaiden määrää 52 viikon hoidon jälkeen ottaen huomioon hengitysteiden uusiutuminen, tulehdussolut ja tulehduksen biomarkkerit ja kliiniset ominaisuudet.

   Muut tavoitteet/päätepisteet Kaikki parannukset hengitysparametreissä astman hallinnassa ja potilaiden elämänlaadussa, mukaan lukien unen laatu mepolitsumabihoidon aikana potilailla, joilla on nenäpolyyppeja, joilla on keuhkoastmaa tai ei.

   Mahdolliset vasteen biomarkkerit ottaen huomioon nenäpolyypit ja keuhkoastma yhtenäisenä hengitysteiden sairautena 52 viikon hoidon ja 156 viikon hoidon jälkeen.

   Potilaiden mepolitsumabi-annosten myöntymisen karakterisointi 156 viikon ajan.

   Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät Vaiheen IV tutkimus, jossa potilaat kerätään keuhkoastman ja korva-nenäkurkun poliklinikoista jokaiselta paikalta, joka kattaa Kreikan väestön. Covid-19-pandemiaa koskevan tuntemattoman tilanteen vuoksi oletamme, että tämä kliininen tutkimus ei vaikuta klinikkamme työmäärään.

   Kaiken kaikkiaan tämä on tuleva monikeskustutkimus, joka sisältää 7 klinikkaa. Tutkimus sisältää enintään 2 viikon seulontajakson kelpoisuuden arvioimiseksi ja kirjallisen tietoisen suostumuksen saamiseksi sekä 156 viikon mepolitsumabihoitojakson.

   Näytteenottomenetelmä, koehenkilöiden lukumäärä ja aikajanat Tutkimuspopulaatio Tutkimuspopulaatio koostuu noin 57 potilaasta, joilla on nenän polypoosi, johon liittyy tai ei ole keuhkoastmaa ja jotka saavat mepolitsumabia kolmen vuoden ajan vähintään 18-vuotiaista (ei lapsia). Potilaiden, joilla on nenäpolypoosi, joilla on astma tai ilman astmaa, kliininen arviointi tehdään rinosinusiitin ja nenäpolyyppien eurooppalaisen kanta-asiakirjan mukaisesti. Lisäksi potilaidemme hoitoon mepolitsumabin lisäksi voi kuulua ICS, antihistamiini tai LTRA-lääkkeet.

   Tavoiterekisteröinti Tavoitenäytteen koko laskettiin sillä perusteella, että 57 potilasta oli pienin näytekoko, joka on laskettu verkkokalvon tyvikalvon paksuudelle g-tehoanalyysistä (kuten näytekoon laskemista koskevassa kappaleessa on kuvattu). Lisäämme vielä 5 % varmistaaksemme tulosten pätevyyden siinä tapauksessa, että potilas vetäytyy mahdollisista tutkimuksista perspektiivitutkimuksemme aikana.

   Opintoihin osallistuminen, arviointi ja seuranta:

   Elintoiminnot, tehdään tarkastuskäynneillä, lähtötilanteessa ja 3 kuukauden välein. Mittaukset sisältävät systolisen ja diastolisen verenpaineen, pulssin ja kehon lämpötilan.

   Seulontakäynneillä mitataan pituus senttimetreinä (cm) ja paino kilogrammoina (kg). Painoindeksi (BMI) lasketaan jaettuna painona kg:lla pituuden neliöllä

   Laboratorioarviointi (hematologia, veren kemia, virtsan analyysi) sisältää laskimoveren ja virtsa kerätään lähtötilanteessa. Naishenkilöiden virtsan kerääminen arvioi myös raskauden. IgE-tasot arvioidaan seulontakäynnillä käyttämällä immunoCAP-testejä, ja ne raportoidaan IU/ml:na.

   Kyselylomakkeet Seuraavat annetaan: 1) astmakontrollikysely (ACQ-5) ja astmakontrollitesti (ACT) nykyisen astman hallinnan arvioimiseksi; 2) Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ+12) elämänlaadun ja psyykkisen sairastuvuuden arvioimiseksi. Unenlaadun arvioimiseksi edelleen 1) Ateenan unettomuusasteikko (AIS), 2) Epworth Sleepiness Scale (ESS), 3) St. Georgen hengitystiekysely (SGRQ) ja 4) WHO:n (viisi) hyvinvointiindeksi (WHO-5), 5) Väsymyksen vakavuusasteikko (FSS), 6) Visual Analogue Scale (VAS) -pisteet, 7) SinoNasal Outcome Test (SNOT-22) -pisteet, 8) Pennsylvanian yliopiston hajuntunnistustestin (UPSIT) pisteet.

   FeNO Uloshengitetyn typpioksidin (NO) määrä mitataan lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein American Thoracic Societyn ohjeiden ja valmistajan ohjeiden mukaisesti. FeNO-pitoisuudet ilmoitetaan osina miljardia kohti. Mittaukset tehdään ennen spirometriaa.

   Veren eosinofiilitasot Laskimoverinäytteet otetaan klo 8-10 välillä lähtötilanteessa ja 3 kuukauden välein 156 viikon ajan mepolitsumabihoidon aikana. Absoluuttinen veren eosinofiilien määrä ilmoitetaan soluina/μl.

   Spirometria Spirometria suoritetaan käynneillä (perustilanteessa ja 3 kuukauden välein) paikan omilla laitteilla taulukon 1 mukaisesti. Kaikkien klinikkakäyntien tulee tapahtua aamulla. Hoitojakson aikana spirometria täyttää nykyiset ATS/ERS-suositukset ja spirometrin on tuotettava tuloste kaikista syntyneistä tiedoista, jotka tulee tallentaa potilaan muistiinpanoihin. Spirometri kalibroidaan valmistajan ohjeiden mukaisesti. Spirometria tulee tehdä samaan aikaan (±1 tunti) Visit 0 -spirometrian kanssa. Koehenkilöiden tulee mahdollisuuksien mukaan estää lyhytvaikutteisia beeta-2-agonisteja (SABA) ≥ 4 tuntia ja LABA:ta ≥ 15 tuntia ennen klinikkakäyntiä (GINA 2019). Tallennettavia arvioita ovat FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF ja FEF25-75. Bronkodilaattorin jälkeiset mittaukset tehdään jokaisella käynnillä käyttäen 200-400 mcg albuterolia tai vastaavaa.

   Impulssioskillometria Impulssioscillometria (IOS) suoritetaan lähtötilanteessa, 52 viikon hoidon jälkeen ja 156 viikon hoidon jälkeen.

   Lund Mackayn pisteet Lund-Mackayn tietokonetomografian (CT) pisteet arvioidaan lähtötilanteessa CT poskiontelolla 52 ja 156 viikon hoidon jälkeen taulukon 1 mukaisesti. Ennen leikkausta ja seurantaa TT poskionteloa käytetään kliinisessä käytännössä CRS-potilailla vakiona. hoidosta sponsorimaassa (säteilyannos noin 50mGy). Lund-Mackayn CT-vaiheen arvioivat sokeasti 2 eri lääkäriä.

   Huippunenän sisäänhengityksen virtaus (PNIF) PNIF-menetelmää käytetään lähtötilanteessa ja 6 kuukauden välein 156 hoitoviikon ajan. PNIF arvioidaan käyttämällä Olympus ENF tyypin P4 fibroskooppia ja Clement Clark International Limited -mallin IN-CHECK ORAL ATM -laitetta.

   Anterior rinomanometria Anterior rinomanometria suoritetaan lähtötilanteessa ja 6 kuukauden välein 156 viikon hoitoon asti rinomanometriajärjestelmällä PDD-301/sr.

   Hoito biologisilla lääkkeillä Seulontakäyntien päätyttyä osallistuja voi aloittaa hoidon biologisella terapialla (mepolitsumabi) kuukauden sisällä. Hoidon aikana koehenkilöt ovat keuhkolääkärin hoidossa, joka on lähettänyt heidät tutkimusryhmään tutkimukseen osallistumista varten. Näitä keuhkolääkäreitä kutsutaan "associate pulmonologists". Hoito suoritetaan tuotteen valmistajan ohjeiden mukaan.

   Tutkimuksen aikana biologista hoitoa antavat keuhkolääkärit ja otorinologit edellyttävät, että he allekirjoittavat sopimuksen tutkimuksen suorittamisesta protokollan mukaisesti, vahvistavat olevansa vastuussa lääketieteellisestä käytöksestä ja tutkimuksen suorittamisesta sekä varmistavat, että avustaja (ja heidän kollegansa ja työntekijänsä), jotka avustavat tutkimuksen suorittamisessa, saavat tietoa heidän velvollisuuksistaan.

   Käytössä on mekanismit, joilla varmistetaan, että apulaishenkilöstö saa asianmukaista tietoa ja tukea tutkimusryhmältä koko tutkimuksen ajan.

   Seuranta biologisen terapian aikana: Biologisen hoidon annon alussa ja jokaisella käynnillä tiedonkeruun (katso taulukko 1) suorittaa apulaiskeuhkolääkäri ja tutkimusryhmän tuella, jos apulaiskeuhkolääkäri pyytää, esim. tutkijat puhelimitse. tai kasvokkain kontakti haastattelee potilasta. Lisäksi hoitomyöntyvyys kirjataan lääkäriltä potilaan suullisen vahvistuksen perusteella. Lääkkeen antopäivämäärä kirjataan jokaisella käynnillä, samoin kuin välittömät ja viivästyneet haittavaikutukset.

   Turvallisuusseuranta Tallennettuja haittatapahtumia (AE) seurataan ja kootaan tutkimusraporttien mukaisesti.

   Haittatapahtumat Haittatapahtuma on minkä tahansa ei-toivotun merkin, oireen tai lääketieteellisen tilan ilmaantuminen tai paheneminen tutkimuksen aloittamisen jälkeen. Ennen tutkimuslääkkeen aloittamista esiintyviä lääketieteellisiä tiloja/sairauksia pidetään haittatapahtumina vain, jos ne pahenevat tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen. Poikkeavat laboratorioarvot tai testitulokset ovat haittatapahtumia vain, jos ne aiheuttavat kliinisiä merkkejä tai oireita, katsotaan kliinisesti merkittäviksi tai vaativat hoitoa. Mukana ovat myös Covid-19:ään liittyvät haittatapahtumat. Jos yhteistyökumppani keuhkolääkäri tai tutkimushenkilöstö saa tietää tuotteeseen liittyvästä haittavaikutuksesta, se voidaan ilmoittaa valmistajalle paikallisen spontaanin AE-raportointikäytännön mukaisesti. Kopio raportista tulee lähettää myös tutkimuksen koordinaattorille. Vakavista haittatapahtumista (SAE) raportoidaan eCRF-sivuilla, ja 24 tunnin sisällä kaikkien tutkijoiden on ilmoitettava niistä Thessalonikin keskuskomitealle. Sitten keskuskomitea ilmoittaa tieteelliselle lautakunnalle ja Kreikan lääketieteelliselle virastolle. Lisäksi kunkin keskuksen päätutkija käyttää keskuskomitean kanssa lääketieteellistä ja tieteellistä harkintaa päättäessään, tuleeko potilaan lopettaa hoito vai ei.

   Independent Data Monitoring Committee/Data and Safety Monitoring Board (IDMC/DSMB) on Thessalonikissa (keskuskomitea) keskeinen tutkimushenkilöstö. IDMC/DSMB ajoittaa joka kuukausi puhelun kaikkiin mukana oleviin sivustoihin, jotta protokolla-arvioinnit voidaan seurata onnistuneesti.

   Konstantinos Porpodis -päätutkija (apulaisprofessori, keuhkojen osasto, Thessalonikin Aristoteles-yliopisto, George Papanikolaou -sairaala, Thessaloniki), Kalliopi Domvri - Kliinisen tutkimuksen apulaistutkimuspäällikkö-alatutkija, Histologia-embryologian laboratorio, Arssaistotlen Medical School .

   Raskausraportti Aluksi seulonnassa olevien naispotilaiden on tehtävä raskaustesti. Hoidon aikana, jos naispuolinen koehenkilö ilmoittaa meille raskaudesta, häntä pyydetään vetäytymään tutkimuksesta (vinoutumisen estämiseksi). Sitten häneltä kysytään, haluaako hän jatkaa hoitoa tämän protokollan ulkopuolella ja olla tarkkailussa kunkin keskuksen poliklinikalla.

   Esiseulonta ja seulonta epäonnistuneet Koehenkilöille annetaan tutkimusnumero suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä. Koehenkilöt, jotka allekirjoittivat, mutta eivät edenneet seulontakäyntiarviointiin, katsotaan epäonnistuneiksi ennen seulontaan. Tietokantaan ei tallenneta tietoja näistä aiheista.

   Koehenkilöt, jotka suorittavat vähintään yhden kahdesta seulontakäynnistä, mutta eivät aloita biologista hoitoa, luokitellaan seulonnan epäonnistuneiksi.

   Esitarkastuksia ja seulontavirheitä varten kerättävät tiedot ilmoitetaan yksityiskohtaisesti tietokannan lopussa.

   Peruutuskäynti Jos osallistuja päättää vetäytyä tutkimuksesta seurannan aikana (jostakin muusta syystä kuin seurannan menettämisestä), häntä voidaan pyytää osallistumaan peruutuskäynnille (jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi ja jos hän suostuu siihen). Vierailun aikana osallistujalta voidaan esittää kysymyksiä hänen nykyisestä tilastaan ​​osana kliinistä tiedonkeruuta, kuten astma ja nenäoireet, pahenemisvaiheet ja hoidon eteneminen.

   Verinäytteiden kerääminen ja käsittely Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa, 6 kuukauden kuluttua ja hoidon päätyttyä.

   Indusoitu yskös Indusoitu yskös suoritetaan lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista ja 52 ja 156 viikon hoidon jälkeen ERS-työryhmän raportin mukaisesti, jossa ehdotetaan yksityiskohtaista asiantuntijakonsensukseen perustuvaa suositusta indusoidulle ysköksen käsittelylle. Indusoidun ysköksen keräämisen jälkeen näytteen supernatanttia säilytetään -20 °C:ssa eppendorf-putkissa, kunnes analyysi on tehty.

   Bronkoskooppi, keuhkoputken/nenän biopsiat ja pesunäytteiden keräys ja käsittely Endoskopia keuhkoputkien biopsioilla, keuhkoputkien pesunäyte suoritetaan potilaan kirjallisella suostumuksella. Erityisesti jokaiselta potilaalta liitetään erillinen suostumus, joka allekirjoitetaan. Bronkoskopia suoritetaan kolmessa ajankohtana (perustilanne ennen hoidon aloittamista, 52 viikon hoidon jälkeen ja 156 viikon hoidon jälkeen). Joustava bronkoskopia ja diagnostiset tekniikat suoritettiin valvotussa anestesiahoidossa American Thoracic Societyn ja British Thoracic Societyn suosittelemalla tavalla.

   Nenäkoepalat otetaan lähtötilanteessa 52 ja 156 viikon hoidon jälkeen potilaan kirjallisella suostumuksella. Endoskooppinen kirurginen toimenpide suoritetaan nenäsaksilla leikkaamalla kudos ja poistamalla näyte. Menetelmä suoritetaan funktionaalisena endoskooppisena poskiontelokirurgiana (FESS), joka on minimaalisesti invasiivinen tekniikka suorassa visualisoinnissa. Endoskooppinen toimenpide vaatii paikallispuudutusta. Tutkimuksen aikana tunnistettavat ja arvioitavat erityispiirteet ovat keskiturbinaatti ja keskilihas (osteomeataalinen kompleksi), anatominen tukos, limakalvo ja nenäpolyypit.

   Endoskooppisten toimenpiteiden jälkeen kudosnäytteet kiinnitetään inflaatioon tai upotukseen formaldehydillä tai glutaraldehydillä ja upotetaan parafiiniin. Hengitystiet otetaan systemaattisesti näytteitä tai hankitaan diagnostisen dissektion aikana patologin harkinnan mukaan. Hengitysteiden uusiutumista arvioidaan optisen mikroskopian lisäksi myös elektronimikroskopian avulla.

   Lopuksi keuhkoputkien pesunäytteet kuljetetaan välittömästi laboratorioon säilytettäväksi -80 asteessa. Keuhkoputkien pesunesteiden tutkiminen suoritetaan myöhemmässä vaiheessa useiden biomarkkerien määrittämiseksi RT-PCR:llä, ELISA:lla ja virtaussytometrillä, kuten seuraavassa kappaleessa kuvataan.

   Tulehduksen biomarkkerien arvioimiseksi kudoksesta, verestä ja muista biologisista nesteistä suoritetaan virtaussytometria-analyysi (FACS) helmillä tai ELIZA-menetelmällä. FACS analysoi immunofenotyypin. Biomarkkerien ilmentyminen arvioidaan RT-PCR:llä. Biomarkkeri arvioidaan ennen aloittamista, 1 vuoden ja 156 viikon mepolitsumabihoidon jälkeen.

   Mikrobiomianalyysi Mikrobiominäytteet otetaan lähtötilanteessa ja 52 viikon hoidon jälkeen. Bakteerien kokonaismäärän, spesifisten taksonien ja butyraatin tuotantokapasiteetin kvantifiointi suoritetaan qPCR:llä käyttäen BioRad iCycler iQ -lämpösyklilaitetta (BioRad, Hercules, CA).

   Allergiatestaus (tarvittaessa) Potilaiden atooppinen tila arvioidaan (jos ei ole saatavilla) seulontakäynnillä ihopistokokeella (SPT) standardin aeroallergeenipaneeliin, jotta voidaan havaita kokonais-IgE-vasta-aineet eri yleisiä inhaloitavia allergeeneja vastaan.

   Näytteen koon laskeminen G-tehoanalyysi Näytteen koko lasketaan G*Power-ohjelmistolla (Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Saksa). Ero verkkokalvon tyvikalvon paksuudessa ennen mepolitsumabihoitoa ja sen jälkeen hengitysteiden uusiutumisen tutkimuksessa potilailla, joilla on krooninen rinosinusiitti, joilla on nenäpolyyppeja keuhkoastman kanssa tai ilman sitä, on yksi ensisijaisista päätepisteistämme. Diver et al.:n tutkimuksessa on raportoitu, että verkkokalvon tyvikalvon paksuus ennen tezepelumabihoitoa ja sen jälkeen oli vastaavasti 3,86 ± 1,54 vs. 3,35 ± 1,34. Käyttämällä näitä tietoja ja kaksipuolista testiä, jonka teho oli 0,95 ja tilastollinen merkitsevyystaso 0,05, laskemme vaikutuskoon 0,49, mikä osoitti 57 osallistujan kokonaisotoskoon.

   Sarah Diver, Latifa Khalfaoui, Claire Emson, Sally E Wenzel, Andrew Menzies-Gow, Michael E Wechsler, James Johnston, Nestor Molfino, Jane R Parnes, Ayman Megally, Gene Colice, Christopher E Brightling, CASCADE-tutkijat. Tetsepelumabin vaikutus hengitysteiden tulehdussoluihin, uudelleenmuodostukseen ja yliherkkyyteen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea hallitsematon astma (CASCADE): kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaiheen 2 tutkimus. Lancet Respir Med. 2021 marraskuu;9(11):1299-1312.

   Tilastosuunnitelman analyysi Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä SPSS:ää (versio 21.0 IBM SPSS Statistical Software, Armonk, NY, USA). Kategoriset muuttujat ilmoitetaan numeroina (n) ja prosentteina (%), jatkuvat muuttujat keskiarvona ± SD, jos ne jakautuvat normaalisti, tai mediaani- ja kvartiilivälit, jos toisin ei ole. Tarvittaessa muuttujat, joilla ei ole normaalijakaumaa, muunnetaan. P < 0,05 hyväksyttiin tilastollisesti merkitseväksi. Shapiro-Wilk-testi suoritetaan parametristen muuttujien erottamiseksi ei-parametrisista muuttujista. Paired-Samples T-testi parametrisille tai Wilcoxon Signed Ranks -testille ei-parametrisille muuttujille käytetään erojen havaitsemiseen muuttujissa, jotka on mitattu ennen ja jälkeen mepolitsumabihoidon CRS-potilailla, joilla on nenäpolyyppeja, joilla on astma tai ilman astmaa sekä histopatologisissa, veri- tai kliinisissä parametreissa. .

   Vertailevaa käsivartta ei ole, koska jokainen potilas hallitsee itseään. On olemassa lähtötilanteen ominaisuuksia (kliiniset ja laboratoriobiomarkkerit), jotka mitataan lähtötilanteessa 6 kuukauden välein, 52 ja 156 viikon hoidon jälkeen. Ensisijainen päätepiste on muutokset hengitysteiden uudelleenmuodostumisessa sekä nenässä että keuhkoputkessa.

   Tutkimuksen päätepisteisiin kuuluu myös kaikkien näiden biomarkkerien analyysi reagoimattomien ja superrespondereiden ominaisuuksien tunnistamiseksi. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat myös menetelmissä arvioinneina mainittujen biomarkkerien arviointi. Tilastollinen analyysi tehdään aluksi niiden potilaiden lukumäärällä, jotka ovat suorittaneet 52 viikon hoitojakson ja 156 viikon hoitojakson. Toiseksi potilaat, jotka eivät ole saaneet hoitoa loppuun, analysoidaan erikseen ja lopuksi näitä kahta ryhmää verrataan keskenään.

   Hengitysteiden uusiutuminen ja kokonaisvaste hoitoon sekä yhden ja kolmen vuoden kuluttua (perustilasta 1 vuoteen hoidon aloittamisen jälkeen) kunkin tuloksen osalta mitataan riippuvaisten näytteiden paritestillä (parametriset ja ei-parametriset paritestit) kullakin potilaalla. Tällöin hoitovaste määritellään tuloksen muutokseksi (absoluuttinen ja prosentuaalinen muutos) yhden ja kolmen vuoden kuluttua. Arvioimme hoitovasteeseen (muutokseen) vaikuttavia ennustajia, kuten biomarkkereita, käyttämällä useita regressiomalleja kullekin kliinisatologiselle tulokselle. Tuloksissa, joissa on tutkimusjakson aikana enemmän kuin 2 havaintoa henkilöä kohden, käytämme sekamalleja käyttämällä tulosten toistuvia mittauksia. Kaikki testit ovat kaksipuolisia ja niiden tilastollinen merkitsevyystaso on 5 %.

   Tietokanta

   Tiedonkeruumenetelmä:

   Sähköistä tiedonkeruualustaa käytetään lähtötilanteessa kolmen kuukauden välein tämän tietokannan seurantaan saakka. Hoitokäyntien aikana apulaiskeuhkolääkäri/korva- ja kurkkutautilääkäri täyttää paperilomakkeet/kyselylomakkeet. Jokainen sivusto syöttää tietyt tiedot sähköiseen tietokantaan. Jokainen potilas tunnistetaan yksilöllisesti kohdenumerolla, joka koostuu vastuullisen seurantapaikan osoittamasta paikan numerosta ja tutkijan antamasta järjestysnumerosta. Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen, potilas antaa tutkijalta seuraavan järjestysnumeron. Sivuston tulee ottaa yhteyttä keskustutkimukseen ja toimittaa pyydetyt potilaan tunnistetiedot sähköiseen tietokantaan rekisteröityneenä. Hoitokäyntilomakkeet lähetetään myös keskustutkimushenkilöstölle. Valtuutettu tutkimushenkilöstö vastaa tiedon keräämisestä, muokkaamisesta sekä myös kerättävien tietojen suojaamisesta omalla sivustollaan ja tietokannasta varmuuskopioidaan päivittäin. Laaduntarkastelu/-valvonta on kaikkien mukana olevien henkilöiden ja keskeisen tutkimushenkilöstön [tietojen ylläpitäjä] yhteinen vastuu.