Glofit und Obin bei follikulärem Lymphom und Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von entweder FL (Grad 1-3A) oder MZL (beliebiger Subtyp) mit Überprüfung der diagnostischen pathologischen Probe in einer der teilnehmenden Einrichtungen. Patienten mit aktiver histologischer Transformation sind ausgeschlossen.
• Keine vorherige systemische Therapie für FL oder MZL. Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie oder kurzzeitigen Steroiden ist zulässig.

• Erfüllt mindestens ein Kriterium, um die Behandlung basierend auf den modifizierten GELF-Kriterien zu beginnen:

  • Symptomatische Adenopathie
  • Beeinträchtigung der Organfunktion aufgrund von Krankheitsbeteiligung, einschließlich Zytopenien aufgrund von Knochenmarksbeteiligung (WBC < 1,5 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l, Hgb < 10 g/dL; oder Thrombozyten < 100 x 109/l)
  • Konstitutionelle Symptome
  • Maximaler Krankheitsdurchmesser > 7 cm
  • >3 Beteiligungsknotenpunkte
  • Risiko lokaler Kompressionssymptome
  • Splenomegalie (kraniokaudaler Durchmesser > 16 cm in der CT-Bildgebung)
  • Klinisch signifikanter Pleura- oder Peritonealerguss
  • Leukämische Phase (>5x109/L zirkulierende maligne Zellen)
  • Rasche generalisierte Krankheitsprogression
  • Niereninfiltration
  • Knochenläsionen
• Patienten können nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes keine dringende zytoreduktive Chemotherapie benötigen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2. (Anhang A)
• Alter ≥18 Jahre.

• Angemessene hämatologische und Organfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom vor, in diesem Fall muss die ANC > 0,5 x 109/l sein
  • Blutplättchen > 75 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom vor, in diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50 x 109/l sein
  • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, außer Gilbert-Syndrom, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN sein
  • AST/ALT < 2,5 x ULN, es sei denn, es wurde eine Leberbeteiligung durch ein Lymphom dokumentiert, in diesem Fall muss AST/ALT < 5 x ULN sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung einer Tumorprobe vor der Behandlung durch Kernnadel oder chirurgische Exzisionsbiopsie. Eine frische Biopsie wird dringend empfohlen, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn die folgenden Voraussetzungen erfüllt sind: 1) Verfügbarkeit eines tumorhaltigen, formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeblocks, 2) wenn der Tumor einen FFPE-Gewebeblock enthält nicht vollständig zur Verfügung gestellt werden können, sollten Schnitte aus diesem Block frisch geschnitten und auf positiv geladenen Objektträgern (SuperFrost Plus empfohlen) bereitgestellt werden. Vorzugsweise sollten 25 Objektträger bereitgestellt werden; falls nicht möglich, sind mindestens 15 Folien erforderlich. Ausnahmen von diesem Kriterium können mit Zustimmung des Sponsor-Prüfers gemacht werden.

• Bereitschaft, abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr vom Screening führen bis: (a) mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient männlich ist, oder (b) bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient weiblich ist. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind:

  • Tubenligatur, männliche Sterilisation, Hormonimplantate, etablierte ordnungsgemäße Anwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren.
  • Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die wegen einer anhaltenden Erkrankung eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, werden ausgeschlossen. Für Kortikosteroide sind Patienten, die eine Prednison-Dosis von > 10 mg täglich (oder Äquivalent) erhalten, nicht geeignet. Eine kurze Steroidkur (bis zu 14 Tage, nicht mehr als 40 mg Dexamethason oder Äquivalent an einem einzigen Tag) zur Symptomlinderung ist erlaubt, in diesem Fall sollten die Patienten mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn keine Steroide mehr einnehmen.
• Patienten mit massiver zervikaler Adenopathie, die 1) die oberen Atemwege komprimiert oder 2) sich in unmittelbarer Nähe der oberen Atemwege befindet und während eines Tumor-Flare-Ereignisses zu einer Atemwegskompression führen kann).
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern, es sei denn, sie werden nach Rücksprache mit einem Allergologen für eine erneute Behandlung mit Desensibilisierung als geeignet erachtet.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich).
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder Hepatitis B- oder C-Infektion. Ein HIV-Test ist optional. Ein Test auf Hepatitis B und C ist obligatorisch. Patienten mit Hepatitis-B-Core-Ab-Positivität, aber negativem Oberflächenantigen und negativer Viruslast können aufgenommen werden, wenn sie mit einem prophylaktischen Mittel (z. B. Entecavir) behandelt werden können; Patienten mit Hepatitis-C-Seropositivität und negativer Viruslast können ebenfalls aufgenommen werden.
• Patienten mit einer nicht kontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
• Vorgeschichte einer anderen Malignität (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Zervix- oder Brustkrebs), es sei denn, die Krankheit war mindestens 2 Jahre lang frei. Patienten mit Prostatakrebs (Gleason-Score 6-7) sind zugelassen, wenn der PSA-Wert weniger als 1 ng/ml beträgt.
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten haben.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken könnten.
• Patienten mit einem der folgenden Symptome, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind, werden ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de Pointes, instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder zerebrovaskulärer Unfall.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
• Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalte und Einschränkungen einzuhalten
• Patientinnen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Vorherige Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen
• Vorgeschichte einer bekannten oder vermuteten hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom B. Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis • Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung können nach Rücksprache mit dem Studien-PI für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.