Eine einarmige Phase-II-Studie mit SAcituzumab, Govitecan und Trastuzumab bei HER2+-metastasiertem Brustkrebs nach Fortschritt auf ENhertu (SATEEN)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierenden Erkrankung sollten durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung eindeutige Hinweise auf eine Metastasierung haben.
• Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch CT (MRT, wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.149 geeignet ist (siehe Abschnitt 11).

HINWEIS: Wenn die einzige messbare Erkrankungsstelle zuvor bestrahlt wurde, müssen Hinweise auf ein Fortschreiten nach der Bestrahlung vorliegen.

• Entweder der Primärtumor oder die Metastasierung (oder beide) müssen HER2+ gemäß den ASCO/CAP 2018-Richtlinien sein.1 Eine zentrale Bestätigung des HER2-Status ist nicht erforderlich.
• Jeder ER- und PR-Ausdruck ist zulässig, muss jedoch bekannt sein.
• Die Teilnehmer müssen zuvor eine Behandlung mit einem Taxan, Trastuzumab und T-DXd erhalten haben. Diese Wirkstoffe können im kurativen oder fortgeschrittenen Setting verabreicht worden sein. Eine vorherige Weiterentwicklung dieser Wirkstoffe ist nicht erforderlich. T-DXd muss nicht die letzte vorherige Therapie sein.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sämtliche Chemotherapien, biologischen Behandlungen oder Prüfpräparate abgesetzt haben (eine vorherige endokrine Therapie erfordert kein Auswaschen).
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, mit der Ausnahme, dass Alopezie jeden Grad haben kann und Neuropathie Grad 2 oder niedriger sein kann.
• Teilnehmer, die Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren einnehmen, können die Therapie während der Studienbehandlung fortsetzen und bei klinischer Indikation auch während der Studie mit der Therapie mit diesen Wirkstoffen beginnen.
• Die vorherige Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein und alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Strahlentherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern in 3.1.14 nichts anderes angegeben ist.
• Zuvor behandelte Hirnmetastasen sind mit den folgenden Bestimmungen zulässig: (1) Die vorherige SRS sollte ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein; (2) Die vorherige WBRT sollte ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein. (3) Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen muss vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 7 Tage lang unterbrochen worden sein.
• Prä- und postmenopausale Frauen oder männliche Patienten ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus von 0–2 (Karnofsky > 50 %).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL
  • Thrombozyten ≥100.000/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich des Antikoagulans liegen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN oder

    ≤5 × institutionelle ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über institutionellem ULN.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Als gebärfähiges Potenzial gelten Teilnehmerinnen, die noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• WOCBP muss einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden (Anhang C).
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Studienbehandlung 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn einer Forschungsbiopsie zu unterziehen. Wenn die Krankheit nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht sicher zugänglich ist, muss die Erlaubnis des Sponsor-Prüfers eingeholt werden, auf die obligatorische Basisbiopsie zu verzichten. Patienten müssen bereit sein, Archivgewebe für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem Trop-2-gerichteten ADC, einschließlich Sacituzumab Govitecan.
• Vorherige Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Sacituzumab Govitecan oder die sonstigen Bestandteile von Trastuzumab oder Sacituzumab Govitecan.
• Bekannte Vorgeschichte von UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) *28 Allelhomozygotie, die mit einem erhöhten Risiko für Neutropenie und Durchfall im Zusammenhang mit Irinotecan verbunden ist.50 Eine UGT1A1-Genotypisierung ist für die Teilnahme nicht erforderlich.

Hinweis: Die gleichzeitige Verabreichung starker UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren ist während der Studie nicht zulässig (siehe Abschnitt 5.5).

• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt oder symptomatisch sind oder eine Kortikosteroidtherapie zur Kontrolle der Symptome erfordern.
• Bekannte leptomeningeale Erkrankung.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten größeren Operation erholt haben.

• Personen mit einer Vorgeschichte eines zweiten Malignoms sind von der Teilnahme ausgeschlossen, außer unter den folgenden Umständen:

  • Personen mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht.
  • Teilnahmeberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhals-/Prostatakarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs.
  • Patienten mit anderen Krebsarten, bei denen die Diagnose innerhalb der letzten 3 Jahre gestellt wurde und die sich in einem schlechten Zustand befanden
  • Das Risiko eines erneuten Auftretens sollte mit dem Studienleiter besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Unkontrollierte, signifikante zwischenzeitliche oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte nicht-maligne systemische Erkrankung, unkontrollierte Anfälle oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Teilnehmerinnen, die schwanger sind oder stillen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.