Uno studio di fase II a braccio singolo su SAcituzumab Govitecan e Trastuzumab per il carcinoma mammario metastatico HER2+ dopo la progrEssion su ENhertu (SATEEN)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.
• Almeno una lesione misurabile che può essere valutata accuratamente al basale mediante TC (MRI laddove la TC è controindicata) ed è idonea per una valutazione ripetuta secondo RECIST 1.149 (vedere Sezione 11).

NOTA: se l'unico sito di malattia misurabile è stato precedentemente irradiato, deve esserci evidenza di progressione post-radiazione.

• Il tumore primario o la metastasi (o entrambi) devono essere HER2+ secondo le linee guida ASCO/CAP 2018.1 Non è richiesta la conferma centrale dello stato HER2.
• Qualsiasi espressione ER e PR è consentita ma deve essere conosciuta.
• I partecipanti devono aver ricevuto un trattamento precedente con un taxano, trastuzumab e T-DXd. Questi agenti possono essere stati somministrati in ambito curativo o avanzato. Non è richiesta una progressione precedente su questi agenti. Non è necessario che T-DXd sia la terapia precedente più recente.
• I partecipanti devono aver interrotto tutta la chemioterapia, il trattamento biologico o l'agente sperimentale almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (qualsiasi terapia endocrina precedente non richiede washout).
• Tutte le tossicità correlate alla chemioterapia precedente devono essersi risolte al grado 1 o inferiore CTCAE v5.0, ad eccezione dell'alopecia che può essere di qualsiasi grado e della neuropatia che può essere di grado 2 o inferiore.
• I partecipanti ai bifosfonati o agli inibitori del ligando RANK possono continuare a ricevere la terapia durante il trattamento in studio e possono anche iniziare la terapia con questi agenti in studio se clinicamente indicato.
• La precedente radioterapia deve essere completata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e tutte le tossicità correlate alla precedente radioterapia devono essersi risolte al grado 1 CTCAE v5.0 o inferiore, se non diversamente specificato al punto 3.1.14.
• Sono consentite metastasi cerebrali trattate in precedenza, con le seguenti disposizioni: (1) la precedente SRS deve essere completata ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; (2) La precedente WBRT deve essere completata ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. (3) Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto per ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Donne in pre e postmenopausa o pazienti di sesso maschile di età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG pari a 0 - 2 (Karnofsky > 50%).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL
  • Piastrine ≥100.000/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'anticoagulante
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o ≤2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o

    ≤5 × ULN istituzionale per i partecipanti con metastasi epatiche documentate

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 30 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Il potenziale fertile è definito come partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie e/o utero).
• Le WOCBP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. La contraccezione è necessaria a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili (Appendice C).
• I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento in studio 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia di ricerca al basale. Se la malattia non è accessibile in modo sicuro secondo lo sperimentatore curante, il permesso di rinunciare alla biopsia di base obbligatoria deve essere ricevuto dallo sperimentatore sponsor. I pazienti devono essere disposti a fornire tessuti d’archivio per scopi di ricerca.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con qualsiasi ADC diretto da Trop-2, incluso sacituzumab govitecan.
• Precedente ipersensibilità a trastuzumab, sacituzumab govitecan o agli eccipienti di trastuzumab o sacituzumab govitecan.
• Anamnesi nota di omozigosità dell'allele UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) *28, che è associata ad un aumento del rischio di neutropenia e diarrea correlata all'irinotecan.50 La genotipizzazione UGT1A1 non è richiesta per l'idoneità.

Nota: durante lo studio non è consentita la somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori dell'UGT1A1 (vedere Sezione 5.5).

• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia con corticosteroidi per controllare i sintomi.
• Conosciuta malattia leptomeningea.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di eventuali recenti interventi chirurgici importanti.

• Gli individui con una storia di un secondo tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o se sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Sono ammissibili gli individui con i seguenti tumori diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: carcinoma in situ della cervice/prostata, cancro superficiale della vescica, cancro non melanoma della pelle.
  • Pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 3 anni e ritenuti con un livello basso
  • il rischio di recidiva deve essere discusso con il ricercatore principale dello studio per determinarne l'ammissibilità.
• Malattia intercorrente o recente non controllata, significativa, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia sistemica non maligna non controllata, convulsioni incontrollate o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Le partecipanti in gravidanza o in allattamento non hanno diritto all'iscrizione.