Immuntherapie: Prospektive Bewertung der Cannabisbehandlung bei Krebs (IMPACT-C)

Immunotherapy:Prospective Assessment of Cannabis Treatment in Cancer (IMPACT-C) ist eine Beobachtungsstudie zur Bewertung der Nebenwirkungen von Krebspatienten, die sich einer Immuntherapie unterziehen. Die Ermittler werden bei der Rekrutierung verschiedene Methoden anwenden, darunter die Erstellung von Berichten potenziell geeigneter Patienten aus institutionellen Registern, die Überprüfung elektronischer Krankenakten (EMR), die Ansprache von Patienten während ihrer regelmäßigen ambulanten Besuche, die Entgegennahme von Empfehlungen von Onkologieteams und die Platzierung von Studienanzeigen an strategischen Stellen Standorte der Onkologiekliniken und Facebook-Seiten. Wenn ein potenziell geeigneter Patient an der Studie interessiert ist, überprüft der Forschungsassistent (RA) die Eignungscheckliste. Das Einverständnisformular wird in leicht verständlichem Englisch verfasst und je nach Bequemlichkeit und Präferenz des Patienten während eines regulären Praxisbesuchs oder virtuell per Video-/Telefonbesprechung ausgehändigt. Sobald die Einverständniserklärung/HIPAA abgeschlossen und die Berechtigung bestätigt ist, führen die Teilnehmer die Basismaßnahmen durch (siehe Messtabelle). Diejenigen Patienten, die für die Teilmenge der Blutabnahmen in Frage kommen, werden die Änderung prüfen und unterzeichnen.

Ein wissenschaftlicher Mitarbeiter (RA) oder ein Studienpersonal sammelt zu jedem Zeitpunkt selbst gemeldete Daten mithilfe von Video- oder Telefonanrufen. Diese Methode bietet mehrere Vorteile, darunter die Bequemlichkeit für die Teilnehmer und die Möglichkeit der RAs, Daten direkt in eine sichere Studiendatenbank einzugeben, wodurch das Risiko fehlender Daten verringert wird. Die Beurteilungen dauern zwischen 30 und 60 Minuten pro Zeitpunkt. Persönliche Besuche können vereinbart werden, wenn in den Krebszentren oder an der Universität nur begrenzte Möglichkeiten zur Verfügung stehen.

Ökologische Momentanbewertung (EMA). Tägliche EMA-Daten werden an 7 aufeinanderfolgenden Tagen zu jedem Beurteilungszeitpunkt (insgesamt 49 Tage) über einen Weblink oder eine Anwendung (App) erfasst, die auf das Smartphone des Patienten geladen werden kann (was die Belastung des Patienten erheblich reduziert). Die Woche der Datenerfassung in den Messmonaten (0, 1, 2, 4, 6, 9 und 12) wird unter den Teilnehmern randomisiert. Durch die Erfassung von Daten zu verschiedenen Zeitpunkten im Laufe des Monats können die Forscher potenzielle Störfaktoren berücksichtigen (z. B. Patienten, die zu Beginn des Monats ein Einkommen erhalten). Die EMA (mEMA; ilumivu, Inc. (Oder über REDCap und Mosio) bietet Flexibilität bei der Erstellung von Umfragen, der Alarmplanung und der Überwachung der Teilnehmer-Compliance. Die mEMA-Plattformen versehen alle Antworten mit einem Zeitstempel, um die Wiedergabetreue zu überwachen. Sie sind sowohl für Android- als auch für iPhone-Telefone (iOS) verfügbar und ermöglichen die Aufzeichnung von Antworten auch dann, wenn WLAN- und Mobilfunksignale verloren gehen oder ausgeschaltet sind (z. B. im Flugzeugmodus). Alle nicht identifizierten Daten (nur mit der Teilnehmer-ID verknüpft) werden mit einem sicheren Server synchronisiert. Die Schulungs- und Bewertungsverfahren der EMA richten sich nach der vorherigen und laufenden Arbeit der Prüfer. Während des Baseline-Anrufs (Monat 0) werden die Teilnehmer in der ordnungsgemäßen Verwendung des EMA geschult und demonstrieren die Fähigkeit, sowohl selbstinitiierte Bewertungen (Morgenbewertung) als auch geräteinitiierte Bewertungen (Benachrichtigungen, die zu zufälligen Tageszeiten an den Teilnehmer gesendet werden) durchzuführen ). Das Studienpersonal führt regelmäßige Check-ins durch, um eventuelle Schwierigkeiten mit der EMA zu beheben. Um die Einhaltung zu verbessern und die Belastung zu verringern, wählen die Teilnehmer einen Zeitraum von 9 Stunden aus, in dem jeden Tag EMA-Eingabeaufforderungen erfolgen (unsere Pilotarbeit zeigte, dass ein Zeitraum von 12 Stunden zu lang war, da viele Patienten angaben, früh zu Bett zu gehen und lange zu schlafen).

Zu den EMA-Maßnahmen gehören die morgendliche Beurteilung (vom Benutzer initiiert, 1/Tag, Dauer 3–7 Minuten, Zeitrahmen: letzte 24 Stunden) von Fragen zu; Cannabiskonsum, Täglicher Konsum (ja oder nein), Quelle, Form, Zusammensetzung und Menge, Grund für den Cannabiskonsum, Schmerzen, Schlaf, Angst, Übelkeit, Vergnügen, Sonstiges (6-Punkte-Kontrollkästchen), Nebenwirkungen (Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Beeinträchtigung). Gedächtnis, Müdigkeit (4-Punkte-Kontrollkästchen), Andere Medikamente (Opioide, Benzodiazepine, Schlafmittel usw.)

Vom Gerät initiierte Bewertungen 3 zufällige Alarme, 3/Tag. Alle 3 Stunden über einen Zeitraum von 9 Stunden (Dauer: 2–5 Min., Zeitrahmen: aktuell) mit Fragen zum Cannabiskonsum, Konsum seit der letzten Beurteilung (ja oder nein); Menge, Form, Zusammensetzung, Grund der Verwendung (siehe oben), Angst (2 zufällig ausgewählte Elemente aus dem Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS), Schmerz-, Lebensfreude- und allgemeine Aktivitätsfunktionsskala (PEG), Nebenwirkungen (AE ).

Die Teilnehmer werden gebeten, die morgendliche Beurteilung an sieben aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb einer Stunde nach dem Aufwachen abzuschließen. Tabelle 3 zeigt die bewerteten Items. Vom Gerät initiierte Zufallsbewertungen werden zu jedem Zeitpunkt an 7 aufeinanderfolgenden Tagen dreimal täglich durchgeführt. Die vom Gerät initiierten Aufforderungen werden über einen Zeitraum von 9 Stunden übermittelt, beginnend 3 Stunden nach der üblichen Weckzeit des Teilnehmers und in drei 3-Stunden-Blöcke unterteilt (1 Bewertung pro Block und so eingeschränkt, dass jede Bewertung mindestens 1 Stunde auseinander liegt).

Test auf Entzündungsmarker. Einer Untergruppe von 60 Patienten (30 Cannabiskonsumenten und 30 Cannabis-Nichtkonsumenten) werden zu Studienbeginn (vor Beginn der ICI-Behandlung) und in den Monaten 2, 6 und 12 8 Milliliter (ml) Blutproben entnommen, um Veränderungen der Entzündungsmarker zu beurteilen . Proben werden gesammelt, verarbeitet und anonymisiert; Serum wird lokal gespeichert. Zum Zeitpunkt der Blutabnahme beurteilen wir, ob in den letzten 72 Stunden Cannabis konsumiert wurde. Alle drei Rekrutierungsstandorte sammeln und lagern Blutproben, die im Rahmen ihrer Masterprotokolle für zukünftige Forschungen verwendet werden können. Sollten wir daher Schwierigkeiten haben, Patienten vor Beginn der Behandlung einzuschreiben, haben wir Zugriff auf diese gespeicherten Proben. Nach Abschluss der Studie werden Proben von der Oregon Health and Science University und der University at Buffalo an das Sydney Kimmel Cancer Center geschickt und vom äußerst erfahrenen Immunologielabor von Co-Forscher Dr. Harshyne analysiert. Insbesondere nutzen Luminex-Multiplex-Assays die xMAP-Bead-basierte Technologie, um mehrere sekretierte Proteine, einschließlich Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren, in einer einzigen Probe gleichzeitig zu erkennen und zu quantifizieren. Die Luminex® xMAP®-Technologie verwendet farbcodierte Perlen gekoppelt mit zielspezifischen Antikörpern und ermöglicht den Nachweis von bis zu 100 löslichen Analyten in einer einzigen 20-µl-Probe.

Elektronische Krankenaktendaten. Jeder Standort wird klinische Daten aus routinemäßig durchgeführten Laboren innerhalb von +/- 1 Monat nach den folgenden Zeitpunkten sammeln: Baseline, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Monate. Zu den zu sammelnden Daten gehören Blutabnahme-Labordaten, die routinemäßig bei allen Onkologiepatienten während der Überwachung und während der Überlebenszeit erhoben werden: umfassendes Stoffwechselpanel (CMP; einschließlich Nieren- und Leberfunktion sowie Blutzucker und Albumin), großes Blutbild (CBC) mit Differential und allen anwendbaren Tumormarkern, die mit der Krebsart für jeden Patienten verbunden sind. Darüber hinaus werden alle akuten, ungeplanten Krankenhauseinweisungen oder Besuche in der Notaufnahme einschließlich des Aufnahmegrunds vermerkt. Alle Röntgenscans, die +/- 1 Monat nach dem Zeitpunkt durchgeführt wurden, werden aufgezeichnet, wobei im Bericht eine spezifische Notation des Fortschreitens oder Rückschritts der Krankheit dokumentiert wird.

Zu den Datenquellen in dieser Studie gehören wiederholte Beurteilungen mittels EMA, monatliche Beurteilungen der vom Patienten berichteten Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PROs), EMR der Patienten, zum Fortschreiten des Krebses und Blutproben für Entzündungsmarker.

Das Ziel des Forschers bestand darin, weithin validierte gemeinsame Datenelemente zu verwenden und gleichzeitig die Belastung für den Patienten zu minimieren. Daher wählten die Forscher psychometrisch äquivalente Kurzmaßnahmen, sofern diese verfügbar waren. Die Forscher verringerten auch die Verabreichungshäufigkeit von Maßnahmen, die als Serienmaßnahmen keinen Sinn ergaben. Die Forscher quantifizierten die Fertigstellungszeit auf der Grundlage der Literatur oder unserer bisherigen Erfahrungen mit der Maßnahme.

Ziel 1. Nutzen und Schaden des Cannabiskonsums über einen Zeitraum von 12 Monaten bewerten. Die primären Ergebnisse werden aus EMA-Daten stammen; monatliche Umfragen sind zweitrangig.

Ziel 1a (Nutzen): Schmerz. Die PEG-Skala mit drei Elementen (Schmerz, Lebensfreude, allgemeine Aktivität) wurde aufgrund ihrer Kürze und Aussagekraft ausgewählt. Die PEG-Skala wurde von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zur Beurteilung von Schmerz und Funktion empfohlen und von der Gruppe „Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials“ (IMMPACT) empfohlen, die die Messstandards in der Schmerzforschung festlegt. Eine Verbesserung oder ein Unterschied von 30 % wird als klinisch bedeutsam angesehen. Angst. Das PROMIS Anxiety (SF4a) wird zur Beurteilung der Angst mittels EMA verwendet. Diese 4 Items sind auch in der 8-Item-Version enthalten, die in monatlichen Umfragen verwendet wird. Schlafen. Die PROMIS-Schlafstörung (SF4a) wird verwendet, um die Wahrnehmung der Schlafqualität, wahrgenommene Schwierigkeiten und Bedenken beim Ein- oder Durchschlafen sowie die Wahrnehmung der Schlafzufriedenheit zu bewerten. Zusätzliche PROs, die als explorativ gelten, werden im Rahmen monatlicher Umfragen erhoben.

Ziel 1b (Schäden): Das Vorliegen der folgenden 4 Nebenwirkungen wird mittels EMA bewertet: Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisstörungen und Müdigkeit. Diese Punkte wurden ausgewählt, weil es sich hierbei um die häufigsten Nebenwirkungen von Cannabis handelt, die bei Krebs und seinen Behandlungen häufig vorkommen, sowie aufgrund unserer Pilotdaten. Die Adverse Reactions to Cannabis Scale (ARCS) bewertet das Vorhandensein jeder Reaktion während des Cannabiskonsums (ja/nein) und für jede bestätigte Reaktion, wie belastend sie war, und zwar mithilfe einer 5-Punkte-Likert-Skala (0 = überhaupt nicht bis 4 =). Sehr beunruhigend). Nebenwirkungen von ICIs, einschließlich der Identifizierung, Einstufung und Empfehlungen zur Behandlung immunbedingter und anderer ICI-behandlungsbedingter Nebenwirkungen, werden aus dem EMR.8-Item extrahiert Der Cannabis Use Disorders Identification Test-R (CUDIT-R) (letzte 6 Monate) bewertet den Konsum, Probleme im Zusammenhang mit Cannabis, Abhängigkeit und psychologische Folgen. CUDIT-R ist zweitrangig, da es nur für Patienten gilt, die Cannabis konsumieren. Zusätzliche Ergebnisse, die als explorativ gelten, werden im Rahmen monatlicher Umfragen erhoben.

Ziel 2. Testen Sie, ob Cannabiskonsum im Laufe der Zeit die Zusammenhänge zwischen einem Maß für die Benachteiligung der Nachbarschaft (Area Deprivation Index) und Nutzen und Schaden in Ziel 1 mildert. Die Forscher verwenden den Area Deprivation Index (ADI) als zusammengesetzten Indikator für die soziale Ungleichheit der Gesundheit (SDoH). Der ADI wurde von der Health Resources & Services Administration erstellt und an die Nachbarschaftsebene der Census Block Group angepasst und validiert. Er ist ein weit verbreitetes Maß für die Einstufung von Nachbarschaften auf der Grundlage sozioökonomischer Benachteiligung. Sein zusammengesetzter Score kombiniert Schlüsselindikatoren des sozioökonomischen Status wie Einkommen, Bildung, Beschäftigung und Wohnqualität und wird gewichtet und standardisiert, um einen Gesamtscore für jedes Viertel (0-100 Perzentil) zu erstellen, wobei höhere Scores einen höheren Grad an Status anzeigen Nachteil. In mehreren Studien, einschließlich Studien mit krebskranken Menschen, hat ADI Informationen zu Gesundheitsversorgung, Zugang und politischen Ergebnissen, insbesondere für die am stärksten benachteiligten Stadtteile, geliefert. Begründung für ADI: Während die Forscher erwogen, sich hauptsächlich auf Rasse und ethnische Zugehörigkeit oder andere Maße sozioökonomischer Benachteiligung (z. B. Distressed Community Index) zu konzentrieren, haben wir uns aus folgenden Gründen für ADI entschieden: (1) ADI verfügt über eine größere Anzahl von SDoH-Eingabevariablen, um die Ergebnisse zu informieren ;(2) Obwohl wir in unseren Analysen die selbst gemeldete Rasse und ethnische Zugehörigkeit berücksichtigen, um rassenbasierte Unterschiede zu identifizieren, schlagen die Forscher ADI vor, da es auf einem breiteren Satz von SDoH-Variablen basiert, die für unsere Studie relevant sind, einschließlich Nachbarschaftsmerkmalen, die dies getan haben wurden mit dem Zugang zu Cannabis-Apotheken und anderen Arten von Gesundheits- und Sozialzugang in Verbindung gebracht; (3) ADI verwendet gebietsbezogene Indikatoren für den sozioökonomischen Status (SES) auf einem kleinen geografischen Maßstab (9-stellige Zählbezirke vs. 5-stellige Postleitzahlen im DCI); und (4) die Forscher entschieden sich dafür, den individuellen SES nicht zu verwenden, da die Benachteiligung in der Nachbarschaft unabhängig vom SES einer Person unabhängig mit schlechten Gesundheitsergebnissen in Verbindung gebracht wurde. Die Daten deuten darauf hin, dass Personen aus einkommensschwachen Verhältnissen, die in relativ wohlhabenden Vierteln leben, möglicherweise bessere gesundheitliche Ergebnisse erzielen als Personen, die in benachteiligten Vierteln leben.

Ziel 3 (explorativ). Für eine Untergruppe von Patienten (n = 60), die eine ICI-Therapie als Erstlinien-Krebsbehandlung für solide bösartige Tumoren außerhalb der Haut erhalten sollen, werden Forscher im Längsschnitt untersuchen, ob Cannabiskonsum mit Markern für (a) Krankheitsreaktion oder -progression; (b) klinische Ergebnisse (Tabelle 5); und (c) wichtige immunologische Marker vom Ausgangswert (vor Beginn der ICI-Behandlung) und über 12 Monate. Die meisten Daten für Ziel 3 werden aus dem EMR extrahiert (Tabelle 5). Es werden Entzündungstests durchgeführt.