Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Zamtocabtagene Autoleucel (MB-CART2019.1) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Neoplasien (DALY PED)

Einschlusskriterien:

1. Ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben oder einen Erziehungsberechtigten zu haben, der in der Lage ist, vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren die Einwilligung und Einwilligung (je nach Verständnis des Probanden) zu erteilen, die von den Eltern oder dem Erziehungsberechtigten des Probanden unterzeichnet und datiert ist.

2. Hat histologisch bestätigte reife CD19+- und/oder CD20+-B-Zell-Neubildungen wie:

   • Burkitt-Lymphom/Burkitt-Leukämie
   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders angegeben (NOS)
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
   • Burkitt-ähnliches Lymphom mit 11q-Aberration
   • Aggressives reifes B-Zell-Lymphom
   • Andere seltene aggressive B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) nach Genehmigung des Sponsors.
3. Hat r/r B-Zell-Neubildungen nach einer oder mehreren vorherigen Therapien oder ist primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie.
4. Ist ein Kind/Jugendlicher (Alter zwischen 6 Monaten und <18 Jahren).
5. Hat ein Körpergewicht von ≥ 6 kg.
6. Messbare Krankheit basierend auf den International Pediatric NHL Response Criteria (die sich auf die Lugano-Kriterien für Definitionen der Messbarkeit und Auswahl von Indexläsionen bezieht), wie durch lokale radiologische Beurteilung von Lymphomen identifiziert. Zuvor bestrahlte Läsionen können nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, die Läsion weist radiologische Hinweise auf ein Fortschreiten nach der Bestrahlung auf.
7. Archivierte oder frische (bevorzugt) Gewebeproben aus einem kürzlichen Rückfall oder einer Erstdiagnose (im Falle einer primär refraktären Erkrankung) müssen für die zentrale Pathologieprüfung zur Bestätigung der Diagnose zur Verfügung gestellt werden (≤ 2 Jahre, vorzugsweise nicht älter als 2 Monate seit der Entnahme).
8. Hat einen Karnofsky- (Alter ≥16 Jahre) oder Lansky- (Alter <16 Jahre) Leistungsstatus ≥60.

9. Hat eine ausreichende Knochenmarksfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom örtlichen Labor für die Eignung beurteilt):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >500/μL.
   • Blutplättchen ≥50.000/μL.
   • Hämoglobin ≥8,0 g/dl.
   • Absolute CD3+-Zahl ≥100/μL.

10. Verfügt über eine ausreichende Organfunktion wie folgt:

    • Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >29 ml/min nach Schwartz-Formel (Schwartz et al. 1976).
    • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter.
    • Bilirubin <1,5 x ULN (bei Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin des Probanden <4 mg/dl).

    • Angemessene Lungenfunktion wie folgt:

      • Ruhesauerstoffsättigung von ≥91 % der Raumluft.
      • Keine oder leichte Dyspnoe (Grad ≤1).
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, sich vor der MB-CART2019.1-Infusion einem Schwangerschaftstest zu unterziehen.

12. Wenn Probanden sexuell aktiv sind, müssen sie bereit sein, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

    • Weibliche Probanden müssen der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen;

      • eine der folgenden Methoden (Pearl-Index <1 %): Hormonelle Kontrazeptiva im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, injiziert, implantiert, transdermal), Intrauterinpessare (IUPs) oder Systeme (z. B. hormonelle und nicht-hormonelle IUPs), oder vasektomierter Sexualpartner UND eine Barrieremethode.
      • Hochwirksame Verhütungsmethoden müssen von der Aufnahme bis 12 Monate nach der MB-CART2019.1-Infusion befolgt werden.
    • Männliche Probanden müssen zustimmen, während des Geschlechtsverkehrs ab der Aufnahme bis mindestens 12 Monate nach der MB-CART2019.1-Infusion ein Kondom zu verwenden, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um die Abgabe von MB-CART2019.1 über die Samenflüssigkeit an ihren Partner zu verhindern. Verwenden Sie kein Kondom für die Frau, wenn Sie ein Kondom für den Mann verwenden, da es sonst zu Rissen kommen kann. Darüber hinaus dürfen männliche Probanden für den oben genannten Zeitraum kein Sperma spenden.
    • Frauen müssen zustimmen, während der Studie und bis mindestens 12 Monate nach der MB-CART2019.1-Infusion nicht zu stillen oder Eier/Eizellen zu spenden.
13. Ist bereit, sich einer Sammlung nicht mobilisierter Leukapherese zu unterziehen.
14. Nach Ansicht des Prüfarztes muss der Proband in der Lage sein, alle studienbezogenen Verfahren, Medikamenteneinnahmen und Beurteilungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Erhält eine aktive Behandlung einer bösartigen Erkrankung (einschließlich der Teilnahme an weiteren parallelen Studien zu Arzneimitteln oder Geräten), mit Ausnahme der Therapie vor der Einschreibung, einschließlich Strahlentherapie. Läsionen, die während der Therapie vor der Aufnahme bestrahlt werden, gelten möglicherweise nicht als messbare Läsionen. Damit Patienten mit Lymphomen teilnahmeberechtigt sind, muss nach der Therapie vor der Aufnahme mindestens eine messbare Läsion vorliegen.
2. Hatte eine allogene HSZT.
3. Hatte <120 Tage vor der schriftlichen Einverständniserklärung eine autologe HSCT.
4. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese eine größere Operation oder hat sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt oder für die Zeit, in der der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, ist eine größere Operation geplant.
5. Patienten mit B-Zell-Neoplasmen im Zusammenhang mit Lymphomen, die mit lymphoproliferativen Störungen nach der Transplantation einhergehen.
6. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Hilfsstoffe von MB-CART2019.1 oder gegen ein anderes Arzneimittel, dessen Verabreichung im Studienprotokoll empfohlen wird (z. B. lymphodepletierende Mittel).
7. Hat zum Zeitpunkt der Eignungsbestätigung eine aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), gemessen anhand des Vorhandenseins von Lymphomzellen in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) bei der Zytospin-Präparation.
8. Hat eine Vorgeschichte oder das Vorliegen einer autoimmunen ZNS-Erkrankung wie Multipler Sklerose, Optikusneuritis oder anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankungen.
9. Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Vorliegen einer aktiven oder früheren Hepatitis B oder C gemäß Serologie. Behandelte Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus, es sei denn, es wurde bestätigt, dass die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ ist.
11. Hat eine Infektion mit Treponema pallidum.
12. Hat eine aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
13. Hat eine Infektion mit dem humanen T-lymphotropen Virus 1/2 (HTLV 1/2).
14. Hat eine aktive schwere systemische Pilz-, Virus- oder Bakterieninfektion, die eine systemische antivirale, antimykotische oder antimikrobielle Therapie erfordert.
15. Hat nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikante Anfälle.
16. Hat innerhalb von 12 Monaten vor der Leukapherese einen Hirngefäßunfall in der Vorgeschichte.
17. Hat eine beeinträchtigte Herzfunktion: Fraktionelle Verkürzung <28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 % durch Echokardiographie oder Multigated-Akquisition, sofern dies gemäß den örtlichen Gesetzen zulässig ist.
18. Hat gleichzeitig genetische Syndrome im Zusammenhang mit dem Knochenmarksversagensstatus, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder ein anderes bekanntes BM-Versagenssyndrom.
19. Ist eine schwangere oder stillende Frau.
20. Ist sexuell aktiv und nicht bereit, hochwirksame Verhütungsmethoden wie in den Einschlusskriterien beschrieben anzuwenden.
21. Hat in den letzten 3 Jahren eine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, die eine systemische Therapie erforderte.
22. Hat einen anderen medizinischen, psychologischen oder sozialen Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Studienergebnisse verfälschen würde.
23. Hat innerhalb von 6 Wochen vor der Einverständniserklärung eine Impfung mit Lebendviren erhalten.
24. Wurde zuvor mit einer Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) oder einer anderen genetisch veränderten T-Zelltherapie behandelt.