Studie bezpečnosti a účinnosti zamtocabtagene autoleucelu (MB-CART2019.1) u pediatrických pacientů s recidivujícími nebo refrakterními novotvary B-buněk (DALY PED)

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen poskytnout informovaný souhlas nebo mít opatrovníka schopného poskytnout souhlas a souhlas (podle potřeby na základě porozumění subjektu) podepsaný a datovaný rodičem (rodiči) nebo zákonným zástupcem subjektu před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii.

2. Má histologicky potvrzený zralý novotvar CD19+ a/nebo CD20+ B-buněk, jako je:

   • Burkittův lymfom/Burkittova leukémie
   • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), jinak nespecifikovaný (NOS)
   • Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
   • Burkittův lymfom s 11q aberací
   • Agresivní zralý B-buněčný lymfom
   • Další vzácný agresivní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) po schválení sponzorem.
3. Má r/r novotvary B-buněk po jedné nebo více předchozích terapiích nebo primárně refrakterní na terapii první linie.
4. Je pediatr/dospívající (ve věku od 6 měsíců do <18 let).
5. Má BW ≥ 6 kg.
6. Měřitelné onemocnění na základě mezinárodních pediatrických kritérií odezvy NHL (což odkazuje na luganská kritéria pro definice měřitelnosti a výběr indexových lézí), jak bylo zjištěno místním radiologickým vyšetřením lymfomů. Dříve ozářené léze nelze považovat za měřitelné, pokud léze neprokázala radiologický důkaz progrese po ozáření.
7. Archivní nebo čerstvé vzorky tkání (upřednostňuje se) z nedávného relapsu nebo počáteční diagnózy (v případě primárního refrakterního onemocnění) musí být k dispozici pro centrální patologický přehled k potvrzení diagnózy (≤ 2 roky, pokud možno ne starší než 2 měsíce od odběru).
8. Má výkonnostní stav Karnofsky (ve věku ≥ 16 let) nebo Lansky (ve věku < 16 let) ≥ 60.

9. Má adekvátní funkci kostní dřeně, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení místní laboratoře pro způsobilost):

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >500/μL.
   • Krevní destičky ≥50000/μL.
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dl.
   • Absolutní počet CD3+ ≥100/μL.

10. Má dostatečnou orgánovou funkci takto:

    • Renální funkce: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >29 ml/min podle Schwartzova vzorce (Schwartz et al 1976).
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤5 × horní hranice normy (ULN) pro věk.
    • Bilirubin <1,5 x ULN (pro Gilbertův syndrom, celkový bilirubin subjektu <4 mg/dl).

    • Adekvátní funkce plic takto:

      • Klidová saturace kyslíkem ≥91 % na vzduchu v místnosti.
      • Žádná nebo mírná dušnost (stupeň ≤1).
11. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny podstoupit těhotenské testy před infuzí MB-CART2019.1.

12. Pokud jsou subjekty sexuálně aktivní, musí být ochotny používat vysoce účinné metody antikoncepce.

    • Ženy musí souhlasit s použitím dvou metod antikoncepce;

      • jedna z následujících metod (Pearl index <1 %): Hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, injekční, implantovaná, transdermální), nitroděložní tělíska (IUD) nebo systémy (např. hormonální a nehormonální IUD), nebo vazektomizovaný sexuální partner A jedna bariérová metoda.
      • Od zařazení do 12 měsíců po infuzi MB-CART2019.1 je nutné dodržovat vysoce účinné metody antikoncepce.
    • Subjekty mužského pohlaví musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku od začlenění po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi MB-CART2019.1, aby jim zabránily zplodit dítě A aby zabránily doručení MB-CART2019.1 prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce. Při použití mužského kondomu nepoužívejte ženský kondom, protože může dojít k roztržení. Kromě toho muži nesmí darovat spermie po dobu specifikovanou výše.
    • Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit ani darovat vajíčka/vajíčka během studie a alespoň 12 měsíců po infuzi MB-CART2019.1.
13. Je ochoten podstoupit odběr nemobilizované leukaferézy.
14. Podle názoru zkoušejícího musí být subjekt schopen dodržovat všechny postupy související se studií, užívání léků a hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Podstupuje aktivní léčbu maligního onemocnění (včetně účasti na jakýchkoli dalších paralelních výzkumných studiích léků nebo zařízení), s výjimkou terapie před zařazením, včetně radioterapie. Léze, které jsou ozářeny během terapie před zařazením, nelze považovat za měřitelné léze. Aby byli způsobilí jedinci s lymfomem, musí po terapii před zařazením existovat alespoň jedna měřitelná léze.
2. Měl alogenní HSCT.
3. Měl autologní HSCT <120 dní před písemným informovaným souhlasem.
4. Podstoupil větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před leukaferézou nebo se plně nezotavil z dřívějšího chirurgického zákroku nebo měl naplánovaný velký chirurgický zákrok během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie.
5. Subjekty s novotvary B-buněk v souvislosti s lymfomy souvisejícími s potransplantačními lymfoproliferativními poruchami.
6. Má známou přecitlivělost na pomocné látky MB-CART2019.1 nebo na jakýkoli jiný léčivý přípravek, jak je doporučeno pro podávání v protokolu studie (např. činidla snižující lymfodepleci).
7. Má aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) v okamžiku potvrzení způsobilosti, měřeno přítomností buněk lymfomu v mozkomíšním moku (CSF) na cytospinovém preparátu.
8. Má anamnézu nebo přítomnost autoimunitního onemocnění CNS, jako je roztroušená skleróza, optická neuritida nebo jiná imunologická nebo zánětlivá onemocnění.
9. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Přítomnost aktivní nebo předchozí hepatitidy B nebo C podle sérologického vyšetření. Léčená infekce virem hepatitidy B nebo C, pokud se nepotvrdí, že je negativní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR).
11. Má infekci Treponema pallidum.
12. Má aktivní infekci těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
13. Má infekci lidským T-lymfotropním virem 1/2 (HTLV 1/2).
14. Má aktivní závažnou systémovou plísňovou, virovou nebo bakteriální infekci vyžadující systémovou antivirovou, antifungální nebo antimikrobiální léčbu.
15. Má klinicky významné záchvaty podle názoru zkoušejícího.
16. Má v anamnéze cerebrální cévní příhodu během 12 měsíců před leukaferézou.
17. Má zhoršenou srdeční funkci: frakční zkrácení < 28 % nebo ejekční frakce levé komory < 50 % echokardiografií nebo multigační akvizicí, pokud to povolují místní zákony.
18. Má souběžné genetické syndromy spojené se stavem selhání kostní dřeně (BM), jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání BM.
19. Je těhotná nebo kojící žena.
20. Je sexuálně aktivní a není ochoten používat vysoce účinné metody antikoncepce, jak je popsáno v kritériích pro zařazení.
21. Má v anamnéze jinou malignitu během předchozích 3 let, která vyžadovala systémovou léčbu.
22. Má jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit bezpečnost subjektu nebo zmást výsledky studie.
23. Byl očkován živým virem během 6 týdnů před informovaným souhlasem.
24. Byl dříve léčen chimérickým antigenním receptorem (CAR) nebo jinou geneticky modifikovanou terapií T-buňkami.