Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van Zamtocabtagene Autoleucel (MB-CART2019.1) bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire B-celneoplasmata (DALY PED)

Inclusiecriteria:

1. Is in staat om geïnformeerde toestemming te geven of een voogd te hebben die toestemming en instemming kan geven (indien van toepassing op basis van het begrip van de proefpersoon), ondertekend en gedateerd door de ouder(s) of door de wettelijke voogd van de proefpersoon voordat er studiespecifieke procedures worden uitgevoerd.

2. Heeft histologisch bevestigd volwassen CD19+ en/of CD20+ B-cel neoplasma zoals:

   • Burkitt-lymfoom/Burkitt-leukemie
   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), niet anders gespecificeerd (NOS)
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
   • Burkitt-achtig lymfoom met 11q-afwijking
   • Agressief volwassen B-cellymfoom
   • Ander zeldzaam agressief B-cel non-Hodgkinlymfoom (NHL) na goedkeuring door de sponsor.
3. Heeft r/r B-celneoplasmata na één of meer eerdere therapieën of is primair ongevoelig voor eerstelijnstherapie.
4. Is een kind/adolescent (tussen 6 maanden en <18 jaar).
5. Heeft een lichaamsgewicht van ≥ 6 kg.
6. Meetbare ziekte gebaseerd op de International Pediatric NHL Response Criteria (die verwijst naar de Lugano-criteria voor definities van meetbaarheid en het selecteren van indexlaesies), zoals geïdentificeerd door lokale radiologische beoordeling van lymfomen. Eerder bestraalde laesies kunnen niet als meetbaar worden beschouwd tenzij er radiologisch bewijs is voor progressie na de bestraling.
7. Weefselmonsters uit het archief of vers (bij voorkeur) van een recent recidief of initiële diagnose (in geval van primaire refractaire ziekte) moeten beschikbaar worden gesteld voor de centrale pathologische beoordeling om de diagnose te bevestigen (≤2 jaar, bij voorkeur niet ouder dan 2 maanden sinds afname).
8. Heeft Karnofsky (≥16 jaar oud) of Lansky (<16 jaar oud) een prestatiestatus ≥60.

9. Heeft een adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het plaatselijke laboratorium om in aanmerking te komen):

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >500/μl.
   • Bloedplaatjes ≥50.000/μl.
   • Hemoglobine ≥8,0 g/dl.
   • Absoluut CD3+-aantal ≥100/μl.

10. Heeft een adequate orgaanfunctie als volgt:

    • Nierfunctie: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >29 ml/min volgens de Schwartz-formule (Schwartz et al. 1976).
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤5 × bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd.
    • Bilirubine <1,5 x ULN (voor het syndroom van Gilbert, het totale bilirubine van de patiënt <4 mg/dl).

    • Adequate longfunctie als volgt:

      • Zuurstofverzadiging in rust van ≥91% op kamerlucht.
      • Geen of milde dyspnoe (graad ≤1).
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn zwangerschapstests te ondergaan vóór de MB-CART2019.1-infusie.

12. Als proefpersonen seksueel actief zijn, moeten ze bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

    • Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen twee anticonceptiemethoden te gebruiken;

      • een van de volgende methoden (Pearl-index <1%): Hormonale anticonceptiva geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, geïnjecteerd, geïmplanteerd, transdermaal), spiraaltjes (spiraaltjes) of systemen (bijv. hormonaal en niet-hormonaal spiraaltje), of een gesteriliseerde seksuele partner EN één barrièremethode.
      • Zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten worden gevolgd vanaf de opname tot 12 maanden na de MB-CART2019.1-infusie.
    • Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap vanaf opname tot ten minste 12 maanden na de MB-CART2019.1-infusie om te voorkomen dat zij een kind verwekken EN om de afgifte van MB-CART2019.1 via zaadvloeistof aan hun partner te voorkomen. Gebruik bij gebruik van een mannencondoom geen vrouwencondoom, aangezien dit kan scheuren. Bovendien mogen mannelijke proefpersonen gedurende de hierboven aangegeven periode geen sperma doneren.
    • Vrouwtjes moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eieren/eicellen te doneren tijdens het onderzoek en tot ten minste 12 maanden na de MB-CART2019.1-infusie.
13. Is bereid een verzameling niet-gemobiliseerde leukaferese te ondergaan.
14. Naar de mening van de onderzoeker moet de proefpersoon in staat zijn te voldoen aan alle onderzoeksgerelateerde procedures, medicatiegebruik en beoordelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Een actieve behandeling krijgt voor een kwaadaardige ziekte (inclusief deelname aan eventuele aanvullende parallelle onderzoeken naar geneesmiddelen of hulpmiddelen), met uitzondering van pre-inschrijvingstherapie, inclusief radiotherapie. Laesies die worden bestraald tijdens pre-inschrijvingstherapie worden mogelijk niet als meetbare laesies beschouwd. Om in aanmerking te komen voor proefpersonen met lymfoom moet er ten minste één meetbare laesie aanwezig zijn na pre-inschrijvingstherapie.
2. Had allogene HSCT.
3. Had autologe HSCT <120 dagen voorafgaand aan schriftelijke geïnformeerde toestemming.
4. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 2 weken vóór de leukaferese, of niet volledig is hersteld van een eerdere operatie, of een grote operatie gepland heeft gedurende de tijd dat de proefpersoon naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen.
5. Proefpersonen met B-celneoplasmata in de context van post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoeningen-geassocieerde lymfomen.
6. Heeft een bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van MB-CART2019.1 of voor enig ander geneesmiddel zoals geadviseerd voor toediening in het onderzoeksprotocol (bijv. lymfodepletiemiddelen).
7. Heeft een actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) op het tijdstip waarop de geschiktheid wordt bevestigd, zoals gemeten aan de hand van de aanwezigheid van lymfoomcellen in het hersenvocht bij de cytospinbereiding.
8. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een auto-immuunziekte van het centraal zenuwstelsel, zoals multiple sclerose, optische neuritis of andere immunologische of ontstekingsziekten.
9. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Aanwezigheid van actieve of eerdere hepatitis B of C zoals aangegeven door serologie. Behandelde infectie met het hepatitis B- of C-virus, tenzij bevestigd is dat deze negatief is voor de polymerasekettingreactie (PCR).
11. Heeft een infectie met Treponema pallidum.
12. Heeft een actieve infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
13. Heeft een infectie met menselijk T-lymfotroop virus 1/2 (HTLV 1/2).
14. Heeft een actieve ernstige systemische schimmel-, virale of bacteriële infectie, waarvoor systemische antivirale, antischimmel- of antimicrobiële therapie vereist is.
15. Heeft volgens de mening van de onderzoeker klinisch significante aanvallen.
16. Heeft een voorgeschiedenis van een cerebraal vasculair accident binnen 12 maanden voorafgaand aan de leukaferese.
17. Heeft een verminderde hartfunctie: fractionele verkorting <28% of linkerventrikelejectiefractie <50% door echocardiografie of multigated acquisitie, indien toegestaan ​​volgens de lokale wetgeving.
18. Heeft gelijktijdige genetische syndromen geassocieerd met de status van beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of enig ander bekend BM-falensyndroom.
19. Is een zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft.
20. Is seksueel actief en niet bereid zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in de inclusiecriteria.
21. Heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar waarvoor systemische therapie nodig was.
22. Heeft een andere medische, psychologische of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon zou beïnvloeden of de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren.
23. Is binnen 6 weken voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming gevaccineerd met levend virus.
24. Is eerder behandeld met chimere antigeenreceptor (CAR)-therapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.