"Dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma metastásico mutado BRAFV600 con ADN libre circulante: un estudio prospectivo de fase II, abierto, multicéntrico - (Estudio Bioliquid TAILOR - BIOTAILOR)"

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de cualquier sexo con edad ≥ 18 años;
2. Melanoma en estadio III (no resecable) o estadio IV confirmado histológicamente;
3. firma tisular BRAFWT y un cambio molecular a melanomas positivos con mutación BRAF de ADN libre circulante tras la progresión a la terapia anti PD-1;
4. Biopsia del tumor, si es factible, para confirmar la mutación BRAFV600 en progresión;
5. Se permite el tratamiento adyuvante previo, incluidos los inhibidores de puntos de control anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1, excepto para el estadio IV (si se completó al menos 6 meses antes de la inscripción, y todos los eventos adversos relacionados regresaron al valor inicial o se estabilizaron) ). No se permite el tratamiento con inhibidores de BRAF en un entorno adyuvante;
6. El último tratamiento previo para la enfermedad metastásica DEBE SER Anti-PD1 como agente único;
7. Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos;
8. Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios RECIST 1.1;
9. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2 (ver Apéndice II);
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo al inicio del estudio y deben practicar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio, EOT, en el seguimiento de seguridad de 30 y 150 días;
11. Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 150 días posteriores a la finalización del tratamiento y no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la administración del medicamento a través del semen;
12. Función básica adecuada del órgano
13. Esperanza de vida de al menos 3 meses;
14. Capacidad para comprender la información del paciente relacionada con el estudio y la provisión de un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. metástasis cerebrales sintomáticas;
2. Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepción: sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado;

3. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central, que incluye:

   • Presencia de factores predisponentes a OVR o retinopatía serosa central (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o
   • Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o retinopatía serosa central, como: i. Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico; ii. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada; iii. Presión intraocular >21 mmHg medida por tonometría.
4. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o activa o neumonitis;
5. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio;
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada);

7. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

   • FEVI actual < LLN;
   • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett >480 mseg;
   • Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la inscripción son elegibles;
   • Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria;
   • Un historial o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA);
   • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
   • Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes;
   • metástasis cardíacas conocidas;
   • Morfología anormal de la válvula cardíaca (> grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio;
   • Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
8. Sujetos femeninos que están embarazadas (prueba de embarazo positiva), amamantando o que están en edad fértil y no practican un método confiable de control de la natalidad;
9. Incapacidad para acceder regularmente a las instalaciones del sitio por razones logísticas o de otro tipo;
10. Historial de cooperación deficiente, incumplimiento del tratamiento médico o falta de confiabilidad;
11. Participación en cualquier estudio de dispositivo médico o medicamento de intervención dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.