Estrategias para aumentar la cetosis: optimización de las estrategias de suministro de cetonas (STAK: OK'd)

El monoéster BHB, el diéster C6 y el (R) 1,3 butanodiol están disponibles comercialmente en los productos 'deltaG' (TdeltaS Global, FL, EE. UU.), 'Metabolic Switch' (Juvenescence Ltd, NJ, EE. UU.) y 'Avela' (Genomatica , CA, EE. UU.), respectivamente. El AcAc Diéster está disponible comercialmente y actualmente se está utilizando en estudios clínicos de la enfermedad de Angelman. Por lo tanto, estandarizaremos la dosificación de KE a LBM (evaluada mediante DXA) para todos los ensayos a 180 y 360 mg/kg LBM, que para un participante con 70 kg de masa magra corresponde a ~12,5 y 25 g, respectivamente. Estas dosis son representativas de los tamaños de las porciones comerciales típicas y se espera que eleven el BHB en sangre en el rango de 1,5 a 2 mM39,61. Todos los KE se consumirán en su forma comercial terminada. Como los KE tienen diferentes matrices de administración y saborizantes (bebidas a base de agua, bebidas en emulsión, cápsulas de gel), no cegaremos a los participantes sobre cada condición, ya que esto no alterará los resultados metabólicos de interés. Visita de selección: los participantes que cumplan con los criterios de calificación iniciales visitarán el centro de estudio para una reunión de selección en una oficina privada para discutir el formulario de consentimiento informado con el equipo de investigación. El formulario de consentimiento informado se proporcionará al participante para su revisión, el estudio se describirá en detalle y cualquier pregunta que tenga el participante interesado será alentada y respondida. Se le informará al participante que, incluso si ha firmado el formulario de consentimiento, su participación en el estudio depende de las medidas antropométricas y las respuestas del cuestionario médico y dietético para determinar si cumple con los criterios del estudio. Si el participante da su consentimiento, se le proporcionarán cuestionarios que incluyen la Herramienta de evaluación dietética de 24 horas autoadministrada automatizada (ASA24®) y el historial médico. Todas las muestras y datos recopilados se codificarán para mantener el anonimato de los participantes. Daremos a los participantes un pequeño volumen del Producto del estudio para evaluar la tolerancia de los Productos del estudio con sabor amargo. También mediremos la altura, el peso, el IMC y la composición corporal mediante un escáner DXA. Si el participante es elegible para el estudio y todavía está interesado en participar, se le asignará al azar un pedido de producto del estudio y se programará su regreso al centro del estudio para la primera visita de prueba. Los participantes elegibles se presentarán en el centro de estudio de acuerdo con las instrucciones previas a la prueba (ayuno > 10 h, sin alcohol > 24 h, sin ejercicio > 24 h, alimentos consumidos antes de la prueba). El día de la prueba, los participantes completarán un Cuestionario de tolerabilidad de bebidas (BTQ) de referencia y una escala analógica visual de saciedad. Se les pedirá a los participantes que vacíen completamente la vejiga y se analizará una muestra para determinar el estado de hidratación. Se administrará la correa de pecho del monitor de frecuencia cardíaca Bluetooth. Un miembro del equipo de estudio ayudará al participante con la aplicación de un medidor continuo de cetonas en la parte posterior del brazo, este será removido y reemplazado con un sensor nuevo en los días de prueba en intervalos de ~2 semanas; el sensor se retirará 24 horas después del cese de la última prueba de laboratorio. Los participantes recibirán instrucciones por escrito sobre cómo retirar y desechar el monitor. Un miembro capacitado del equipo de estudio insertará una cánula intravenosa en una vena en la fosa antecubital para permitir la toma de muestras de sangre repetidas. La cánula se enjuagará con un pequeño volumen de solución salina después de cada extracción de muestra para mantener la permeabilidad. Recolectaremos 56 ml de sangre (7 tubos de 8 ml) por día de prueba, que serán aproximadamente 504 ml de sangre para todo el estudio. Esto es alrededor de 2,1 tazas de sangre. También recolectaremos muestras de sangre capilar de un dedo para el análisis en tiempo real de la concentración de BHB y glucosa en la sangre, utilizando un dispositivo de punción, tiras reactivas disponibles comercialmente y un monitor de mano (KetoMojo, CA, EE. UU.). Los participantes usarán una máscara facial ajustada conectada a un carro metabólico durante 10 minutos para recolectar medidas del intercambio de gases respiratorios. Los participantes exhalarán una vez en un analizador de acetona de aliento portátil disponible comercialmente (Readout, MI, EE. UU.). Se recolectarán muestras de sangre de referencia, medidas de gases respiratorios de referencia y acetona de aliento de referencia. Luego, los participantes consumirán el Producto del estudio que se les asignó aleatoriamente para ese Día de prueba (los detalles de los Productos del estudio se adjuntan en otros archivos). El tiempo de ingestión debe ser de +/- 60 minutos desde el tiempo establecido en el Día de prueba 1; se les dará 5 minutos para consumir el Producto. Luego del consumo del Producto de Estudio, permanecerán en el centro de estudio por ~4 horas, repitiendo las pruebas antes mencionadas a los 30min, 60min, 90min, 180min y 240min. Se les pedirá a los participantes que minimicen el movimiento ambulatorio durante el día de la prueba. Se permitirán bebidas no calóricas (es decir, agua) ad libitum y se registrarán los volúmenes de ingesta. Al final de cada día de prueba, se quitarán el monitor de frecuencia cardíaca y la cánula IV y se colocará un vendaje en el sitio de la cánula. A los participantes se les dará un refrigerio para consumir antes de abandonar el sitio.