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Fosfato de fludarabina, dosis bajas de irradiación corporal total y trasplante de células madre de sangre periférica seguido de infusión de linfocitos de donante en el tratamiento de pacientes mayores con leucemia mieloide crónica

7 de enero de 2020 actualizado por: Fred Hutchinson Cancer Center

Inducción de quimerismo hematopoyético mixto con fludarabina, dosis bajas de TBI, infusión de PBSC e inmunosupresión posterior al trasplante con ciclosporina y micofenolato de mofetilo seguida de infusión de linfocitos del donante en pacientes con leucemia mieloide crónica en fases crónica y acelerada: un estudio multicéntrico

Este ensayo clínico estudia el fosfato de fludarabina, la irradiación corporal total en dosis bajas y el trasplante de células madre de sangre periférica seguido de una infusión de linfocitos del donante en el tratamiento de pacientes mayores con leucemia mieloide crónica. Administrar quimioterapia e irradiación corporal total antes de un trasplante de médula ósea de un donante ayuda a detener el crecimiento de las células cancerosas. También puede impedir que el sistema inmunitario del paciente rechace las células madre del donante. Cuando las células madre sanas de un donante se infunden en el paciente, pueden ayudar a la médula ósea del paciente a producir células madre, glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. A veces, las células trasplantadas de un donante pueden generar una respuesta inmunitaria contra las células normales del cuerpo. Administrar ciclosporina y micofenolato mofetilo después del trasplante puede evitar que esto suceda. Una vez que las células madre donadas comienzan a funcionar, el sistema inmunitario del paciente puede considerar que las células cancerosas restantes no pertenecen al cuerpo del paciente y destruirlas (lo que se denomina efecto de injerto contra tumor). Administrar una infusión de glóbulos blancos del donante (infusión de linfocitos del donante) puede potenciar este efecto.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar si el quimerismo hematopoyético mixto se puede establecer de manera segura usando un régimen de acondicionamiento no mieloablativo en pacientes > 65 años de edad con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica o acelerada que tienen antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos en donantes relacionados.

II. Determinar si el quimerismo mixto, establecido con regímenes de acondicionamiento no mieloablativos, se puede convertir en quimerismo hematopoyético de donante completo mediante infusiones de linfocitos de donante (DLI) y, por lo tanto, producir una cura inmunológica de la malignidad.

DESCRIBIR:

RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO: Los pacientes reciben fosfato de fludarabina por vía intravenosa (IV) los días -4 a -2 y se someten a dosis bajas de irradiación corporal total (TBI) el día 0.

TRASPLANTE: Los pacientes se someten a un trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSCT, por sus siglas en inglés) el día 0.

INMUNOSUPRESIÓN: Los pacientes reciben ciclosporina por vía oral (PO) dos veces al día (BID) o IV BID o tres veces al día (TID) en los días -3 a 56 con reducción gradual hasta el día 77 o 180, y micofenolato de mofetilo PO o IV BID en los días 0-27.

DLI: al menos 2 semanas después de completar la inmunosupresión, los pacientes con > 5 % de linfocitos T de diferenciación (CD) 3+ de donante y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) reciben linfocitos de donante IV durante 30 minutos. Los pacientes pueden recibir hasta 3 DLI en dosis de células crecientes en ausencia de GVHD.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes durante 5 años.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

18

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Leipzig, Alemania, D-04103
        • Universitaet Leipzig
  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • City of Hope Medical Center
      • Stanford, California, Estados Unidos, 94305
        • Stanford University Hospitals and Clinics
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Estados Unidos, 80217-3364
        • University of Colorado
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
        • Baylor University Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98101
        • VA Puget Sound Health Care System
  • Italia
      • Torino, Italia, 10126
        • University of Torino

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 74 años (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes con LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en primera y segunda fase crónica y primera fase acelerada
  • Los pacientes = < 65 años que tienen un alto riesgo de toxicidad relacionada con el régimen debido a una enfermedad crónica preexistente que afecta el hígado, los pulmones y/o el corazón, u otros que deseen ser tratados con este protocolo, serán considerados caso por caso. -base de caso; los trasplantes deben ser aprobados para estos criterios de inclusión por los comités de revisión de pacientes de las instituciones participantes, como la Conferencia de Atención al Paciente (PCC) en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC) y por los investigadores principales en los centros colaboradores; los pacientes = < 65 años de edad que hayan recibido un trasplante de dosis alta anterior no requieren la aprobación del comité de revisión de pacientes; todos los niños < 12 años deben ser discutidos con el investigador principal (PI) de FHCRC (Brenda Sandmaier, MD 206-667-4961) antes de la inscripción
  • Donante relacionado con HLA genotípicamente idéntico dispuesto a someterse a leucaféresis inicialmente para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) y posteriormente para la recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
  • Los pacientes tratados con interferón alfa deben haber suspendido el medicamento al menos 1 mes antes del trasplante.
  • DONANTE: Miembro de la familia con HLA genotípicamente idéntico (excluyendo gemelos idénticos)
  • DONANTE: El donante debe dar su consentimiento para la administración de filgrastim (G-CSF) y la leucaféresis
  • DONANTE: El donante debe tener venas adecuadas para la leucaféresis o estar de acuerdo con la colocación de un catéter venoso central (femoral, subclavio)

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+)
  • GRUPO 1: (PACIENTES DE EDAD > 65 Y < 75 AÑOS)
  • Pacientes que no deseen utilizar técnicas anticonceptivas durante y durante los 12 meses siguientes al tratamiento
  • Presencia de blastos leucémicos circulantes (en la sangre periférica) detectados por patología estándar para pacientes con LMC
  • Pacientes en remisión citogenética completa o parcial inducida por interferón

  • Disfunción de órganos:

    • Los pacientes con insuficiencia renal son elegibles, sin embargo, los pacientes con compromiso renal (creatinina sérica superior a 2,0) probablemente tendrán más compromiso en la función renal y pueden requerir hemodiálisis (que puede ser permanente) debido a la necesidad de mantener niveles adecuados de ciclosporina sérica.
    • Fracción de eyección cardíaca < 40%; se requiere fracción de eyección si el paciente tiene antecedentes de antraciclinas o antecedentes de enfermedad cardíaca
    • Capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) < 50% de lo previsto
    • Pruebas de función hepática que incluyen bilirrubina total, glutámico piruvato transaminasa sérica (SGPT) y transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) > 2 veces el límite superior de lo normal a menos que se demuestre que se debe a la malignidad
    • Puntuación de Karnofsky < 70
  • Pacientes con hipertensión mal controlada
  • GRUPO 2 (PACIENTES EDAD =< 65)
  • Pacientes que son VIH+
  • Presencia de blastos leucémicos circulantes (en la sangre periférica) detectados por patología estándar para pacientes con LMC
  • Hembras que están embarazadas
  • Pacientes que no deseen utilizar técnicas anticonceptivas durante y durante los 12 meses siguientes al tratamiento
  • Pacientes en remisión citogenética completa o parcial inducida por interferón

  • Disfunción de órganos:

    • Los pacientes con insuficiencia renal son elegibles, sin embargo, los pacientes con compromiso renal (creatinina sérica superior a 2,0) probablemente tendrán más compromiso en la función renal y pueden requerir hemodiálisis (que puede ser permanente) debido a la necesidad de mantener niveles adecuados de ciclosporina sérica.
    • Fracción de eyección cardíaca < 40 % o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva; se requiere fracción de eyección si el paciente tiene antecedentes de antraciclinas o antecedentes de enfermedad cardíaca
    • Defectos graves en las pruebas de función pulmonar según lo definido por el consultor pulmonar (los defectos se clasifican actualmente como leves, moderados y graves) o recibir oxígeno continuo suplementario; DLCO < 50% de lo previsto
    • Pruebas de función hepática: bilirrubina total > 2 veces el límite superior de lo normal, SGPT y SGOT 4 veces el límite superior de lo normal
    • Puntuación de Karnofsky < 50
  • Pacientes con hipertensión mal controlada
  • DONANTE: Edad menor de 12 años
  • DONANTE: Embarazo
  • DONANTE: Infección por el VIH
  • DONANTE: Incapacidad para lograr un acceso venoso adecuado
  • DONANTE: Alergia conocida a G-CSF
  • DONANTE: Enfermedad sistémica grave actual

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (quimioterapia, TBI, PBSCT, DLI)

RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO: Los pacientes reciben fosfato de fludarabina IV en los días -4 a -2 y se someten a una dosis baja de TBI en el día 0.

TRASPLANTE: Los pacientes se someten a PBSCT alogénico el día 0.

INMUNOSUPRESIÓN: Los pacientes reciben ciclosporina PO BID o IV BID o TID en los días -3 a 56 con reducción gradual hasta el día 77 o 180, y micofenolato de mofetilo PO o IV BID en los días 0-27.

DLI: al menos 2 semanas después de completar la inmunosupresión, los pacientes con > 5 % de células T CD3+ de donante y sin evidencia de GVHD reciben linfocitos de donante por vía IV durante 30 minutos. Los pacientes pueden recibir hasta 3 DLI en dosis de células crecientes en ausencia de GVHD.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Radiación: Irradiación de cuerpo total
Someterse a TBI
Otros nombres:
  • Irradiación corporal total
  • LCT
  • Irradiación de cuerpo entero
Droga: Fosfato de fludarabina
Dado IV
Otros nombres:
  • 2-F-ara-AMP
  • Beneficio
  • SH T 586
Droga: Micofenolato de mofetilo
Dado PO o IV
Otros nombres:
  • Cellcept
  • Dos hombres y una mujer
Procedimiento: Trasplante de células madre de sangre periférica
Someterse a PBSCT alogénico
Otros nombres:
  • Trasplante de PBPC
  • Trasplante de células progenitoras de sangre periférica
  • Soporte de células madre periféricas
  • Trasplante de células madre periféricas
Droga: Ciclosporina
Dado PO o IV
Otros nombres:
  • 27-400
  • CSA
  • Neoral
  • Sandimmun
  • OL 27-400
Biológico: Linfocitos alogénicos terapéuticos
Dado IV
Otros nombres:
  • Linfocitos alogénicos
  • Linfocito derivado de tumor
  • ALOLINFA
Procedimiento: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativo
Someterse a PBSCT alogénico
Otros nombres:
  • NST
  • Trasplante alogénico no mieloablativo
  • Trasplante de células madre no mieloablativo

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Seguridad de establecer quimerismo mixto usando este régimen de acondicionamiento no letal, en términos de desarrollo de GVHD, mielosupresión, infecciones y mortalidad relacionada con el tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los primeros 65 días
Todas las toxicidades inesperadas se resumirán e informarán.
Dentro de los primeros 65 días
Proporción de pacientes que establecieron con éxito el quimerismo mixto (evidencia de injerto de donante) y la proporción que se convirtió en quimeras de donante completo entre los que fueron mixtos
Periodo de tiempo: Día 28
Intervalos de confianza estimados y correspondientes presentados. El quimerismo mixto es la detección de linfocitos T (CD3+) y granulocitos (CD33+) del donante, como proporción de la población total de linfocitos T y granulocitos > 5 % y < 95 % en sangre periférica. El quimerismo total del donante es > 95 % de células T CD3+ del donante. El aumento del quimerismo del donante es un aumento absoluto del 20% de las células T CD3+ sobre la evaluación del quimerismo del mes anterior. La disminución del quimerismo del donante es una disminución absoluta del 20 % del quimerismo de células T CD3+ con respecto al mes anterior. El quimerismo de donante bajo es < 40 % de células T CD3+ después del HSCT.
Día 28
Proporción de pacientes que establecieron con éxito el quimerismo mixto (evidencia de injerto de donante) y la proporción que se convirtió en quimeras de donante completo entre los que fueron mixtos
Periodo de tiempo: Día 56
Intervalos de confianza estimados y correspondientes presentados. El quimerismo mixto es la detección de linfocitos T (CD3+) y granulocitos (CD33+) del donante, como proporción de la población total de linfocitos T y granulocitos > 5 % y < 95 % en sangre periférica. El quimerismo total del donante es > 95 % de células T CD3+ del donante. El aumento del quimerismo del donante es un aumento absoluto del 20% de las células T CD3+ sobre la evaluación del quimerismo del mes anterior. La disminución del quimerismo del donante es una disminución absoluta del 20 % del quimerismo de células T CD3+ con respecto al mes anterior. El quimerismo de donante bajo es < 40 % de células T CD3+ después del HSCT.
Día 56

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de pacientes que experimentaron una respuesta antileucémica completa
Periodo de tiempo: A las 12 semanas después de la DLI final
Se informará de manera descriptiva y se presentarán intervalos de confianza para todas las estimaciones.
A las 12 semanas después de la DLI final
Proporción de pacientes que experimentan GVHD
Periodo de tiempo: Hasta el día 90 después del último DLI
Se informará de manera descriptiva y se presentarán intervalos de confianza para todas las estimaciones.
Hasta el día 90 después del último DLI
Proporción de pacientes que experimentan mortalidad sin recaída
Periodo de tiempo: Dentro de los 65 días del trasplante
Se informará de manera descriptiva y se presentarán intervalos de confianza para todas las estimaciones.
Dentro de los 65 días del trasplante
Incidencia de mielosupresión después de la infusión inicial de PBSC
Periodo de tiempo: Hasta 2 meses postrasplante
Definido como recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 500 durante > 2 días, plaquetas < 20 000 durante > 2 días.
Hasta 2 meses postrasplante
Incidencia de aplasia después de DLI
Periodo de tiempo: Hasta 2 meses postrasplante
Hasta 2 meses postrasplante
Incidencia de EICH aguda de grados 2-4 después de DLI
Periodo de tiempo: Hasta el día 90 después del último DLI
Hasta el día 90 después del último DLI
Incidencia de GVHD aguda de grados 2-4 después de la infusión de PBSC
Periodo de tiempo: Hasta el día 90 después del último DLI
Hasta el día 90 después del último DLI
Incidencia de EICH extensa crónica de grado después de DLI
Periodo de tiempo: A 1 año
A 1 año
Dosis de células CD3+ necesarias para convertir quimeras linfoides mixtas en quimeras linfoides completas
Periodo de tiempo: Día 56
Día 56

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Fred Hutchinson Cancer Center

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de agosto de 1997

Finalización primaria (Actual)

1 de marzo de 2005

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

1 de noviembre de 1999

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de enero de 2003

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de enero de 2003

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de enero de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de enero de 2020

Última verificación

1 de enero de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 1209.00 (Otro identificador: Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium)
  • P30CA015704 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • NCI-2012-00579 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

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