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Fludarabinphosphat, niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung und periphere Blutstammzelltransplantation, gefolgt von einer Spenderlymphozyteninfusion bei der Behandlung älterer Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie

7. Januar 2020 aktualisiert von: Fred Hutchinson Cancer Center

Induktion eines gemischten hämatopoetischen Chimärismus unter Verwendung von Fludarabin, niedrig dosiertem TBI, PBSC-Infusion und Immunsuppression nach der Transplantation mit Cyclosporin und Mycophenolatmofetil, gefolgt von einer Spenderlymphozyteninfusion bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischen und beschleunigten Phasen: Eine multizentrische Studie

In dieser klinischen Studie werden Fludarabinphosphat, niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung und periphere Blutstammzelltransplantation mit anschließender Spenderlymphozyteninfusion bei der Behandlung älterer Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie untersucht. Die Durchführung einer Chemotherapie und einer Ganzkörperbestrahlung vor einer Spenderknochenmarktransplantation trägt dazu bei, das Wachstum von Krebszellen zu stoppen. Es kann auch verhindern, dass das Immunsystem des Patienten die Stammzellen des Spenders abstößt. Wenn dem Patienten die gesunden Stammzellen eines Spenders infundiert werden, können sie dem Knochenmark des Patienten dabei helfen, Stammzellen, rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen zu bilden. Manchmal können die transplantierten Zellen eines Spenders eine Immunantwort gegen die normalen Zellen des Körpers hervorrufen. Durch die Gabe von Ciclosporin und Mycophenolatmofetil nach der Transplantation kann dies verhindert werden. Sobald die gespendeten Stammzellen zu wirken beginnen, erkennt das Immunsystem des Patienten möglicherweise, dass die verbleibenden Krebszellen nicht zum Körper des Patienten gehören, und zerstört sie (sogenannter Transplantat-gegen-Tumor-Effekt). Die Verabreichung einer Infusion der weißen Blutkörperchen des Spenders (Spender-Lymphozyten-Infusion) kann diesen Effekt verstärken.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Um festzustellen, ob ein gemischter hämatopoetischer Chimärismus mit einem nicht-myeloablativen Konditionierungsschema bei Patienten > 65 Jahren mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase, die identische verwandte Spender mit humanem Leukozytenantigen (HLA) haben, sicher etabliert werden kann.

II. Es sollte festgestellt werden, ob ein gemischter Chimärismus, der mit nicht-myeloablativen Konditionierungsschemata etabliert wurde, durch Infusionen von Spenderlymphozyten (DLI) in einen vollständigen hämatopoetischen Chimärismus des Spenders umgewandelt werden kann und dadurch eine immunologische Heilung der Malignität herbeiführt.

UMRISS:

KONDITIONIERUNGSREGIMEN: Die Patienten erhalten Fludarabinphosphat intravenös (IV) an den Tagen -4 bis -2 und unterziehen sich am Tag 0 einer niedrig dosierten Ganzkörperbestrahlung (TBI).

TRANSPLANTATION: Die Patienten werden am Tag 0 einer allogenen peripheren Blutstammzelltransplantation (PBSCT) unterzogen.

IMMUNUNTERDRÜCKUNG: Die Patienten erhalten Ciclosporin oral (PO) zweimal täglich (BID) oder IV BID oder dreimal täglich (TID) an den Tagen -3 bis 56, mit Ausschleichen bis zum Tag 77 oder 180, und Mycophenolatmofetil PO oder IV BID an den Tagen 0–27.

DLI: Mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Immunsuppression erhalten Patienten mit > 5 % Spender-Cluster-of-Differenzierung (CD)3+ T-Zellen und ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Spenderlymphozyten IV über 30 Minuten. Patienten können bis zu 3 DLIs mit steigenden Zelldosen erhalten, wenn keine GVHD vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 5 Jahre lang regelmäßig nachuntersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Leipzig, Deutschland, D-04103
        • Universitaet Leipzig
  • Italien
      • Torino, Italien, 10126
        • University of Torino
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010
        • City of Hope Medical Center
      • Stanford, California, Vereinigte Staaten, 94305
        • Stanford University Hospitals and Clinics
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80217-3364
        • University of Colorado
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75246
        • Baylor University Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98101
        • VA Puget Sound Health Care System

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 74 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der ersten und zweiten chronischen und ersten akzelerierten Phase
  • Patienten < 65 Jahre, bei denen aufgrund einer bereits bestehenden chronischen Erkrankung der Leber, der Lunge und/oder des Herzens ein hohes Risiko einer behandlungsbedingten Toxizität besteht, oder andere, die nach diesem Protokoll behandelt werden möchten, werden im Einzelfall berücksichtigt -Fallbasis; Transplantationen sollten für diese Einschlusskriterien sowohl von den Patientenbewertungsausschüssen der teilnehmenden Institutionen wie der Patient Care Conference (PCC) am Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) als auch von den Hauptforschern in den Kooperationszentren genehmigt werden; Patienten < 65 Jahre, die zuvor eine Hochdosistransplantation erhalten haben, benötigen keine Genehmigung des Patientenbewertungsausschusses; Alle Kinder unter 12 Jahren müssen vor der Registrierung mit der FHCRC-Hauptforscherin (PI) (Brenda Sandmaier, MD 206-667-4961) besprochen werden
  • HLA-genotypisch identischer verwandter Spender, der bereit ist, sich zunächst einer Leukapherese zur Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC) und anschließend zur Entnahme peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) zu unterziehen.
  • Patienten, die mit Alpha-Interferon behandelt werden, müssen das Medikament mindestens einen Monat vor der Transplantation abgesetzt haben
  • SPENDER: HLA-genotypisch identisches Familienmitglied (ausgenommen eineiige Zwillinge)
  • SPENDER: Der Spender muss der Verabreichung von Filgrastim (G-CSF) und der Leukapherese zustimmen
  • SPENDER: Der Spender muss über ausreichende Venen für die Leukapherese verfügen oder der Platzierung eines zentralen Venenkatheters (Femur, Subclavia) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV+) sind
  • GRUPPE 1: (PATIENTEN IM ALTER > 65 UND < 75 JAHRE)
  • Patienten, die während und 12 Monate nach der Behandlung nicht bereit sind, Verhütungsmethoden anzuwenden
  • Vorhandensein zirkulierender leukämischer Blasten (im peripheren Blut), nachgewiesen durch die Standardpathologie bei Patienten mit CML
  • Patienten in einer Interferon-induzierten vollständigen oder teilweisen zytogenetischen Remission

  • Organfunktionsstörung:

    • Patienten mit Nierenversagen sind teilnahmeberechtigt, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin über 2,0) ist die Nierenfunktion jedoch wahrscheinlich noch weiter beeinträchtigt und sie benötigen möglicherweise eine (unter Umständen dauerhafte) Hämodialyse, da ein angemessener Serum-Cyclosporin-Spiegel aufrechterhalten werden muss
    • Herzauswurffraktion < 40 %; Eine Ejektionsfraktion ist erforderlich, wenn der Patient in der Vergangenheit Anthrazykline eingenommen hat oder eine Herzerkrankung hatte
    • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 50 % des Vorhersagewerts
    • Leberfunktionstests einschließlich Gesamtbilirubin, Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) und Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) > 2x der Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht nachgewiesen, dass dies auf die Malignität zurückzuführen ist
    • Karnofsky-Score < 70
  • Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck
  • GRUPPE 2 (PATIENTEN IM ALTER =< 65)
  • Patienten, die HIV+ sind
  • Vorhandensein zirkulierender leukämischer Blasten (im peripheren Blut), nachgewiesen durch die Standardpathologie bei Patienten mit CML
  • Frauen, die schwanger sind
  • Patienten, die während und 12 Monate nach der Behandlung nicht bereit sind, Verhütungsmethoden anzuwenden
  • Patienten in einer Interferon-induzierten vollständigen oder teilweisen zytogenetischen Remission

  • Organfunktionsstörung:

    • Patienten mit Nierenversagen sind teilnahmeberechtigt, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin über 2,0) ist die Nierenfunktion jedoch wahrscheinlich noch weiter beeinträchtigt und sie benötigen möglicherweise eine (unter Umständen dauerhafte) Hämodialyse, da ein angemessener Serum-Cyclosporin-Spiegel aufrechterhalten werden muss
    • Herzauswurffraktion < 40 % oder eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz; Eine Ejektionsfraktion ist erforderlich, wenn der Patient in der Vergangenheit Anthrazykline eingenommen hat oder eine Herzerkrankung hatte
    • Schwerwiegende Defekte bei der Lungenfunktionsprüfung gemäß der Definition des Lungenfacharztes (Defekte werden derzeit in leicht, mittelschwer und schwer kategorisiert) oder die kontinuierliche Zufuhr von Sauerstoff; DLCO < 50 % des vorhergesagten Werts
    • Leberfunktionstests: Gesamtbilirubin > 2x die Obergrenze des Normalwerts, SGPT und SGOT 4x die Obergrenze des Normalwerts
    • Karnofsky-Score < 50
  • Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck
  • SPENDER: Alter unter 12 Jahren
  • SPENDER: Schwangerschaft
  • SPENDER: Infektion mit HIV
  • SPENDER: Unfähigkeit, einen ausreichenden venösen Zugang zu erreichen
  • SPENDER: Bekannte Allergie gegen G-CSF
  • SPENDER: Aktuelle schwere systemische Erkrankung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung (Chemotherapie, TBI, PBSCT, DLI)

KONDITIONIERUNGSREGIMEN: Die Patienten erhalten Fludarabinphosphat IV an den Tagen -4 bis -2 und unterziehen sich am Tag 0 einer niedrig dosierten TBI.

TRANSPLANTATION: Die Patienten werden am Tag 0 einer allogenen PBSCT unterzogen.

IMMUNUNTERDRÜCKUNG: Die Patienten erhalten an den Tagen -3 bis 56 Ciclosporin PO BID oder IV BID oder TID mit einer Ausschleichung auf Tag 77 oder 180 und Mycophenolatmofetil PO oder IV BID an den Tagen 0-27.

DLI: Mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Immunsuppression erhalten Patienten mit > 5 % Spender-CD3+-T-Zellen und ohne Anzeichen einer GVHD über einen Zeitraum von 30 Minuten Spenderlymphozyten IV. Patienten können bis zu 3 DLIs mit steigenden Zelldosen erhalten, wenn keine GVHD vorliegt.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
Korrelative Studien
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung
TBI unterziehen
Andere Namen:
  • Ganzkörperbestrahlung
  • TBI
Arzneimittel: Fludarabinphosphat
Gegeben IV
Andere Namen:
  • 2-F-ara-AMP
  • Beneflur
  • SH T 586
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Gegeben PO oder IV
Andere Namen:
  • Cellcept
  • MMF
Verfahren: Transplantation peripherer Blutstammzellen
Unterziehen Sie sich einer allogenen PBSCT
Andere Namen:
  • PBPC-Transplantation
  • Transplantation von Vorläuferzellen des peripheren Blutes
  • Unterstützung peripherer Stammzellen
  • Periphere Stammzelltransplantation
Arzneimittel: Cyclosporin
Gegeben PO oder IV
Andere Namen:
  • 27-400
  • CsA
  • Neoral
  • Sandimmun
  • OL27-400
Biologisch: Therapeutische allogene Lymphozyten
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Allogene Lymphozyten
  • Aus Tumor stammender Lymphozyt
  • ALLOLYMPH
Verfahren: Nichtmyeloablative allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
Unterziehen Sie sich einer allogenen PBSCT
Andere Namen:
  • NST
  • Nicht-myeloablative allogene Transplantation
  • Nichtmyeloablative Stammzelltransplantation

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit der Etablierung eines gemischten Chimärismus unter Verwendung dieses nicht-tödlichen Konditionierungsschemas im Hinblick auf die Entwicklung von GVHD, Myelosuppression, Infektionen und behandlungsbedingter Mortalität
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 65 Tage
Alle unerwarteten Toxizitäten werden zusammengefasst und gemeldet.
Innerhalb der ersten 65 Tage
Anteil der Patienten, die erfolgreich einen gemischten Chimärentum etablieren (Nachweis einer Spendertransplantation), und der Anteil der Patienten, die sich in vollständige Spenderchimären umwandeln, unter den gemischten Patienten
Zeitfenster: Tag 28
Geschätzte und entsprechende Konfidenzintervalle dargestellt. Beim gemischten Chimärismus handelt es sich um den Nachweis von Spender-T-Zellen (CD3+) und Granulozyten (CD33+), wobei der Anteil der gesamten T-Zell- und Granulozytenpopulation im peripheren Blut > 5 % und < 95 % beträgt. Der vollständige Spenderchimärismus besteht zu > 95 % aus Spender-CD3+-T-Zellen. Der zunehmende Spender-Chimärismus ist ein absoluter Anstieg von 20 % der CD3+-T-Zellen gegenüber der Chimärismus-Bewertung des Vormonats. Der Rückgang des Spender-Chimärismus bedeutet einen absoluten Rückgang des CD3+-T-Zell-Chimärismus um 20 % im Vergleich zum Vormonat. Der geringe Spenderchimärismus beträgt < 40 % CD3+ T-Zellen nach HSCT.
Tag 28
Anteil der Patienten, die erfolgreich einen gemischten Chimärentum etablieren (Nachweis einer Spendertransplantation), und der Anteil der Patienten, die sich in vollständige Spenderchimären umwandeln, unter den gemischten Patienten
Zeitfenster: Tag 56
Geschätzte und entsprechende Konfidenzintervalle dargestellt. Beim gemischten Chimärismus handelt es sich um den Nachweis von Spender-T-Zellen (CD3+) und Granulozyten (CD33+), wobei der Anteil der gesamten T-Zell- und Granulozytenpopulation im peripheren Blut > 5 % und < 95 % beträgt. Der vollständige Spenderchimärismus besteht zu > 95 % aus Spender-CD3+-T-Zellen. Der zunehmende Spender-Chimärismus ist ein absoluter Anstieg von 20 % der CD3+-T-Zellen gegenüber der Chimärismus-Bewertung des Vormonats. Der Rückgang des Spender-Chimärismus bedeutet einen absoluten Rückgang des CD3+-T-Zell-Chimärismus um 20 % im Vergleich zum Vormonat. Der geringe Spenderchimärismus beträgt < 40 % CD3+ T-Zellen nach HSCT.
Tag 56

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Patienten, bei denen eine vollständige antileukämische Reaktion auftritt
Zeitfenster: 12 Wochen nach dem letzten DLI
Für alle Schätzungen werden deskriptive Berichte und Konfidenzintervalle angegeben.
12 Wochen nach dem letzten DLI
Anteil der Patienten mit GVHD
Zeitfenster: Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Für alle Schätzungen werden deskriptive Berichte und Konfidenzintervalle angegeben.
Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Anteil der Patienten mit nicht rückfallbedingter Mortalität
Zeitfenster: Innerhalb von 65 Tagen nach der Transplantation
Für alle Schätzungen werden deskriptive Berichte und Konfidenzintervalle angegeben.
Innerhalb von 65 Tagen nach der Transplantation
Inzidenz von Myelosuppression nach anfänglicher PBSC-Infusion
Zeitfenster: Bis 2 Monate nach der Transplantation
Definiert als absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 500 für > 2 Tage, Blutplättchen < 20.000 für > 2 Tage.
Bis 2 Monate nach der Transplantation
Inzidenz von Aplasie nach DLI
Zeitfenster: Bis 2 Monate nach der Transplantation
Bis 2 Monate nach der Transplantation
Inzidenz von akuter GVHD der Grade 2–4 nach DLI
Zeitfenster: Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Inzidenz von akuter GVHD der Grade 2–4 nach PBSC-Infusion
Zeitfenster: Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Bis Tag 90 nach dem letzten DLI
Inzidenz einer chronischen ausgedehnten GVHD vom Grad nach DLI
Zeitfenster: Mit 1 Jahr
Mit 1 Jahr
Dosis an CD3+-Zellen, die erforderlich ist, um gemischte in vollständige lymphoide Chimären umzuwandeln
Zeitfenster: Tag 56
Tag 56

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fred Hutchinson Cancer Center

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 1997

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2005

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. November 1999

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Januar 2003

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. Januar 2003

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Januar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 1209.00 (Andere Kennung: Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium)
  • P30CA015704 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NCI-2012-00579 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

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