Estudio de prevención de la culebrilla (SPS)
CSP #403 - Ensayo de la vacuna contra la varicela zoster para la prevención del herpes zoster y sus complicaciones
La incidencia y severidad de HZ (o culebrilla), así como la frecuencia y severidad de sus complicaciones, aumenta marcadamente con la edad. Más de la mitad de todos los casos ocurren en personas mayores de 60 años. Incluso sin complicaciones, HZ puede interferir con la capacidad de un paciente anciano para realizar actividades esenciales de la vida diaria, lo que resulta en una pérdida de independencia emocionalmente devastadora y con frecuencia irreversible. La complicación más común de HZ en personas de edad avanzada es la neuralgia posherpética (NPH), que con frecuencia resulta en trastornos del sueño, fatiga crónica, ansiedad y depresión severa. La terapia antiviral tiene un impacto modesto en la fase aguda de HZ. Sin embargo, no parece prevenir el desarrollo de NPH.
Este estudio es un ensayo de eficacia aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 5,5 años de duración para determinar si la vacunación con virus vivos atenuados de Oka/Merck contra la varicela zoster disminuye la incidencia y/o la gravedad del herpes zoster (HZ) y sus complicaciones en adultos. 60 años de edad y mayores.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hipótesis primaria:
La inmunización con vacuna viva atenuada (Oka/Merck) contra la varicela-zoster reducirá significativamente la carga de enfermedad asociada con el herpes zoster (HZ).
Hipótesis secundarias:
La inmunización con vacuna viva atenuada (Oka/Merck) contra la varicela-zóster reducirá la incidencia de neuralgia posherpética (NPH).
Resultados primarios:
El resultado primario es la carga de la enfermedad debida al HZ definida por el área bajo la peor curva de dolor versus tiempo medida durante el período de 6 meses posterior al inicio de la erupción por HZ en sujetos que desarrollan HZ. El resultado de la carga de la enfermedad es sensible a la incidencia, gravedad y duración del dolor asociado con HZ. El resultado secundario es la incidencia de PHN, donde PHN se define como dolor asociado con HZ calificado como mayor o igual a 3 (en una escala de 0 a 10) que persiste o aparece más de 30 días después del inicio de la erupción HZ.
Intervenciones:
Inmunización con 0,5 ml de vacuna viva atenuada contra la varicela-zoster (Oka/Merck) versus vacuna placebo.
Resumen del estudio:
La incidencia y severidad de HZ (o culebrilla), así como la frecuencia y severidad de sus complicaciones, aumenta marcadamente con la edad. Más de la mitad de todos los casos ocurren en personas mayores de 60 años. Incluso sin complicaciones, HZ puede interferir con la capacidad de un paciente anciano para realizar actividades esenciales de la vida diaria, lo que resulta en una pérdida de independencia emocionalmente devastadora y con frecuencia irreversible. La complicación más común de HZ en personas de edad avanzada es la neuralgia posherpética (NPH), que con frecuencia resulta en trastornos del sueño, fatiga crónica, ansiedad y depresión severa. La terapia antiviral tiene un impacto modesto en la fase aguda de HZ. Sin embargo, no parece prevenir el desarrollo de NPH.
Este estudio fue un ensayo de eficacia aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 5,5 años de duración para determinar si la vacunación con virus vivos atenuados de Oka/Merck contra la varicela zoster disminuye la incidencia y/o la gravedad del herpes zoster (HZ) y sus complicaciones en adultos. 60 años de edad y mayores; 37,200 sujetos mayores de 60 años serán aleatorizados en 22 sitios para recibir vacuna o placebo. Al menos un tercio de los sujetos debían tener 70 años de edad o más. Los sujetos fueron seguidos activamente por HZ hasta que ocurrieron al menos 750 casos de HZ y al menos 62 casos de PHN. Los sujetos que desarrollaron HZ fueron evaluados en cuanto a la gravedad y duración del dolor asociado, la extensión y duración de la erupción y los cambios en la calidad de vida asociados con la enfermedad durante seis meses después del inicio de la erupción por HZ. Se registraron todos los eventos adversos (graves y no graves) que ocurrieron dentro de los 42 días posteriores a la vacunación. A partir de entonces, se registraron eventos adversos graves si se evaluaron como posiblemente relacionados con la vacunación. Un subestudio de eventos adversos consistía en inscribir a 6000 sujetos para registrar todos los eventos adversos en una tarjeta de informe de vacunación. Los participantes del subestudio también fueron seguidos por cualquier ingreso hospitalario durante el estudio.
El estudio se inició en diciembre de 1998. El reclutamiento de pacientes comenzó en noviembre de 1998 en un sitio, en 20 sitios entre febrero de 1999 y julio de 1999, y en un sitio que se agregó en enero de 2000. El 26 de septiembre de 2001, se completó la inscripción en el estudio con 38.456 sujetos aleatorizados. El punto de tiempo para la definición del estudio de PHN se cambió por la modificación del protocolo de 30 días a 90 días después del inicio de la erupción HZ. En junio de 2003 se realizó una reestimación formal del tamaño de la muestra. El Comité Ejecutivo y DSMB revisaron estos resultados y aprobaron el aumento en el tamaño del evento de 400 a 750 casos evaluables de HZ para el criterio principal de valoración. Se proyectó que el número de casos evaluables de HZ para el criterio de valoración principal y el número de casos evaluables de NPH para el criterio de valoración secundario (coprimario) se observarían a finales de septiembre de 2003. Por lo tanto, el Estudio inició su plan de cierre a partir de octubre de 2004. El seguimiento del último caso sospechoso de HZ se completó en marzo de 2004 y las entrevistas de cierre para los más de 37 000 sujetos sobrevivientes se completaron el 28 de abril de 2004.
Los resultados de los principales análisis de eficacia y seguridad se revelaron el 1 de diciembre de 2004 y se presentaron al DSMB, al Comité Ejecutivo y a los representantes de Merck & Co., Inc. Se enviaron cartas a los sujetos del estudio informándoles de los resultados generales y del tratamiento que recibieron. El manuscrito principal se publicó en el New England Journal of Medicine (junio de 2005; 352:2271-84). La vacuna fue aprobada para la prevención del herpes zóster por la FDA el 25 de mayo de 2006. El principal estudio de eficacia está cerrado. Además, se han realizado tres subestudios:
En noviembre de 2005 se inició un subestudio (CSP#403B) para ofrecer una vacuna contra el herpes zoster en fase de investigación a los receptores de placebo de CSP#403. La vacunación se completó en marzo de 2007 con 13.681 (75%) de los receptores de placebo vacunados. Este subestudio está cerrado. Los resultados de seguridad del subestudio se publicaron en el Journal of Infectious Diseases (J Infect Dis. epub del 31 de mayo de 2013).
Un subestudio de persistencia a corto plazo (CSP#403A) se inició en septiembre de 2004 para extender el seguimiento de los receptores de la vacuna y el placebo para evaluar la eficacia a largo plazo de la vacuna. Este subestudio unió el período entre el final del estudio de eficacia y la vacunación de los receptores de placebo y el inicio de un estudio de persistencia a largo plazo. El estudio inscribió a 14.270 sujetos y completó el seguimiento en mayo de 2007. Este subestudio está cerrado y se encuentra en análisis en curso. Los resultados principales de este estudio se publicaron en Clinical Infectious Diseases (Clin Infect Dis. 2012 15 de noviembre; 55 (10): 1320-1328)
CSP#403C, el subestudio de persistencia a largo plazo, se inició en marzo de 2006 e inscribió a 6867 receptores de vacunas del principal estudio de eficacia. La inscripción se restringió a los receptores de la vacuna del principal estudio de eficacia sin antecedentes de herpes zoster. Este estudio se inició para completar cinco años adicionales de seguimiento posterior a la vacunación. El objetivo de este estudio fue estimar la durabilidad a largo plazo de la eficacia de la vacuna contra el herpes zoster siguiendo una cohorte de receptores de la vacuna del estudio de eficacia principal para tres resultados del estudio: 1) la incidencia de herpes zoster, 2) la incidencia de neuralgia posherpética ( PHN), y 3) la carga de enfermedad (BOI) por herpes zoster. El estudio completó la vigilancia de nuevos casos de herpes zoster a partir de diciembre de 2010 y completó el seguimiento del último caso de herpes zoster en febrero de 2011. Todos los sitios de estudio han sido cerrados. Este subestudio ha sido completado y se encuentra en la fase de análisis final.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- VA Medical Center, Birmingham
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304-1290
- VA Palo Alto Health Care System
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San Diego, California, Estados Unidos, 92161
- VA San Diego Healthcare System, San Diego
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80262
- University of Colorado
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- James A. Haley Veterans Hospital, Tampa
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Illinois
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Hines, Illinois, Estados Unidos, 60141-5000
- Edward Hines, Jr. VA Hospital
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40502
- VA Medical Center, Lexington
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- VA Maryland Health Care System, Baltimore
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- NIH-NIAID (Bethesda, MD)
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02130
- VA Medical Center, Jamaica Plain Campus
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48113
- VA Ann Arbor Healthcare System
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55417
- VA Medical Center, Minneapolis
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63106
- VA Medical Center, St Louis
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, Estados Unidos, 87108-5153
- New Mexico VA Health Care System, Albuquerque
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-
New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10010
- New York Harbor HCS
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Northport, New York, Estados Unidos, 11768
- VA Medical Center, Northport
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- Rochester, NY (NIH)
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- VA Medical Center, Durham
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-
Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37212-2637
- Vanderbilt University
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor University
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- University of Texas at San Antonio
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98108
- VA Puget Sound Health Care System, Seattle
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos de 60 años de edad y mayores.
- Historia de la varicela.
- Haber dado su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.
- Antecedentes de varicela o residencia de larga duración (mayor o igual a 30 años) en EE.UU. continental.
Criterio de exclusión:
- Sin antecedentes de culebrilla, sin antecedentes actuales de inmunosupresión (p. malignidad o enfermedad neoplásica, terapia con corticosteroides).
- Sin inmunosupresión resultante de una enfermedad (p. ej., cáncer, infección por VIH), corticosteroides (excepto corticosteroides tópicos o inhalados intermitentes [más de 800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente]), u otra terapia inmunosupresora/citotóxica (quimioterapia contra el cáncer o trasplante de órganos).
- Sin enfermedad neoplásica activa (excepto cáncer de piel local u otras neoplasias [p. ej., cáncer de próstata] que son estables en ausencia de terapia inmunosupresora/citotóxica).
- Sin herpes zóster previo.
- Sin recibo previo de vacuna contra la varicela.
- Sin sensibilidad alérgica a la neomicina.
- Sin antecedentes de reacción anafilactoide a la gelatina.
- Ninguna enfermedad subyacente significativa que se esperaría que impidiera la finalización del estudio (por ejemplo, una enfermedad potencialmente mortal que probablemente limite la supervivencia a menos de 5 años).
- No ambulatorio (no debe estar postrado en cama o confinado en casa).
- No haber recibido inmunoglobulina ni ningún otro producto sanguíneo dentro de los 3 meses anteriores o planificados durante el período de estudio de 3 a 5 años.
- No haber recibido ninguna otra inmunización dentro de un mes antes de la vacunación del estudio (2 semanas en el caso de vacunas inactivadas contra la influenza u otros productos de inmunización que no se replican [p. ej., dT, vacuna neumocócica, vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra la hepatitis B]), o programada dentro 6 semanas después de la vacunación del estudio.
- Actualmente no recibe terapia antiviral.
- Ninguna otra condición (p. ej., psoriasis extensa, síndrome de dolor crónico, deterioro cognitivo, pérdida auditiva severa) que, en opinión del investigador, pueda interferir con las evaluaciones requeridas por el estudio.
- Ninguna enfermedad intercurrente (por ejemplo, infección del tracto urinario, influenza) que pueda interferir con la interpretación del estudio.
- No mujeres premenopáusicas.
- No hay sujetos con poca probabilidad de adherirse al protocolo de seguimiento.
- Ningún sujeto involucrado en un ensayo clínico conflictivo (vacuna o fármaco en investigación).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo 1
vacuna contra la varicela-zoster
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Inmunización con 0,5 ml de vacuna viva atenuada (Oka/Merck) contra la varicela-zoster.
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Comparador de placebos: Brazo 2
vacuna placebo
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Vacuna placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Reducir la carga de enfermedad por herpes zoster (HZ)
Periodo de tiempo: Incidencia de neuralgia posherpética (NPH), donde la NPH se define como dolor asociado con HZ mayor o igual a 3 que persiste o aparece más de 30 días después del inicio de la erupción por HZ
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Incidencia de neuralgia posherpética (NPH), donde la NPH se define como dolor asociado con HZ mayor o igual a 3 que persiste o aparece más de 30 días después del inicio de la erupción por HZ
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Michael N. Oxman, VA San Diego Healthcare System, San Diego
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, Arbeit RD, Simberkoff MS, Gershon AA, Davis LE, Weinberg A, Boardman KD, Williams HM, Zhang JH, Peduzzi PN, Beisel CE, Morrison VA, Guatelli JC, Brooks PA, Kauffman CA, Pachucki CT, Neuzil KM, Betts RF, Wright PF, Griffin MR, Brunell P, Soto NE, Marques AR, Keay SK, Goodman RP, Cotton DJ, Gnann JW Jr, Loutit J, Holodniy M, Keitel WA, Crawford GE, Yeh SS, Lobo Z, Toney JF, Greenberg RN, Keller PM, Harbecke R, Hayward AR, Irwin MR, Kyriakides TC, Chan CY, Chan IS, Wang WW, Annunziato PW, Silber JL; Shingles Prevention Study Group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2271-84. doi: 10.1056/NEJMoa051016.
- Simberkoff MS, Arbeit RD, Johnson GR, Oxman MN, Boardman KD, Williams HM, Levin MJ, Schmader KE, Gelb LD, Keay S, Neuzil K, Greenberg RN, Griffin MR, Davis LE, Morrison VA, Annunziato PW; Shingles Prevention Study Group. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010 May 4;152(9):545-54. doi: 10.7326/0003-4819-152-9-201005040-00004.
- Levin MJ, Oxman MN, Zhang JH, Johnson GR, Stanley H, Hayward AR, Caulfield MJ, Irwin MR, Smith JG, Clair J, Chan IS, Williams H, Harbecke R, Marchese R, Straus SE, Gershon A, Weinberg A; Veterans Affairs Cooperative Studies Program Shingles Prevention Study Investigators. Varicella-zoster virus-specific immune responses in elderly recipients of a herpes zoster vaccine. J Infect Dis. 2008 Mar 15;197(6):825-35. doi: 10.1086/528696.
- Harbecke R, Oxman MN, Arnold BA, Ip C, Johnson GR, Levin MJ, Gelb LD, Schmader KE, Straus SE, Wang H, Wright PF, Pachucki CT, Gershon AA, Arbeit RD, Davis LE, Simberkoff MS, Weinberg A, Williams HM, Cheney C, Petrukhin L, Abraham KG, Shaw A, Manoff S, Antonello JM, Green T, Wang Y, Tan C, Keller PM; Shingles Prevention Study Group. A real-time PCR assay to identify and discriminate among wild-type and vaccine strains of varicella-zoster virus and herpes simplex virus in clinical specimens, and comparison with the clinical diagnoses. J Med Virol. 2009 Jul;81(7):1310-22. doi: 10.1002/jmv.21506.
- Weinberg A, Zhang JH, Oxman MN, Johnson GR, Hayward AR, Caulfield MJ, Irwin MR, Clair J, Smith JG, Stanley H, Marchese RD, Harbecke R, Williams HM, Chan IS, Arbeit RD, Gershon AA, Schodel F, Morrison VA, Kauffman CA, Straus SE, Schmader KE, Davis LE, Levin MJ; US Department of Veterans Affairs (VA) Cooperative Studies Program Shingles Prevention Study Investigators. Varicella-zoster virus-specific immune responses to herpes zoster in elderly participants in a trial of a clinically effective zoster vaccine. J Infect Dis. 2009 Oct 1;200(7):1068-77. doi: 10.1086/605611.
- Schmader KE, Oxman MN, Levin MJ, Johnson G, Zhang JH, Betts R, Morrison VA, Gelb L, Guatelli JC, Harbecke R, Pachucki C, Keay S, Menzies B, Griffin MR, Kauffman C, Marques A, Toney J, Keller PM, Li X, Chan IS, Annunziato P; Shingles Prevention Study Group. Persistence of the efficacy of zoster vaccine in the shingles prevention study and the short-term persistence substudy. Clin Infect Dis. 2012 Nov 15;55(10):1320-8. doi: 10.1093/cid/cis638. Epub 2012 Jul 24.
- Schmader KE, Johnson GR, Saddier P, Ciarleglio M, Wang WW, Zhang JH, Chan IS, Yeh SS, Levin MJ, Harbecke RM, Oxman MN; Shingles Prevention Study Group. Effect of a zoster vaccine on herpes zoster-related interference with functional status and health-related quality-of-life measures in older adults. J Am Geriatr Soc. 2010 Sep;58(9):1634-41. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.03021.x.
- Morrison VA, Oxman MN, Levin MJ, Schmader KE, Guatelli JC, Betts RF, Gelb LD, Pachucki CT, Keay SK, Menzies B, Griffin MR, Kauffman CA, Marques AR, Toney JF, Simberkoff MS, Serrao R, Arbeit RD, Gnann JW, Greenberg RN, Holodniy M, Keitel WA, Yeh SS, Davis LE, Crawford GE, Neuzil KM, Johnson GR, Zhang JH, Harbecke R, Chan IS, Keller PM, Williams HM, Boardman KD, Silber JL, Annunziato PW; Shingles Prevention Study Group. Safety of zoster vaccine in elderly adults following documented herpes zoster. J Infect Dis. 2013 Aug 15;208(4):559-63. doi: 10.1093/infdis/jit182. Epub 2013 Apr 30.
Enlaces Útiles
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Dolor
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Infecciones por virus de ADN
- Infecciones por herpesviridae
- Infección por el virus de la varicela zoster
- Neuralgia
- Infección de herpes
- Neuralgia Posherpética
Otros números de identificación del estudio
- 403
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