Studie zur Gürtelrose-Prävention (SPS)

Primärhypothese:

Durch die Impfung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff (Oka/Merck) gegen Varizella-Zoster wird die Krankheitslast im Zusammenhang mit Herpes Zoster (HZ) deutlich reduziert.

Sekundärhypothesen:

Die Impfung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff (Oka/Merck) gegen Varicella-Zoster verringert das Auftreten von postherpetischer Neuralgie (PHN).

Primäre Ergebnisse:

Das primäre Ergebnis ist die Krankheitslast aufgrund von HZ, definiert durch die Fläche unter der schlimmsten Schmerz-Zeit-Kurve, gemessen während des 6-Monats-Zeitraums nach Beginn des HZ-Ausschlags bei Probanden, die HZ entwickeln. Der Ausgang der Krankheitslast hängt von der Häufigkeit, Schwere und Dauer der HZ-assoziierten Schmerzen ab. Der sekundäre Endpunkt ist die Inzidenz von PHN, wobei PHN als HZ-assoziierter Schmerz definiert ist, der mit mindestens 3 (auf einer Skala von 0 bis 10) bewertet wird und mehr als 30 Tage nach Beginn des HZ-Ausschlags anhält oder auftritt.

Interventionen:

Immunisierung mit 0,5 ml abgeschwächtem Varicella-Zoster-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) im Vergleich zum Impfstoff-Placebo.

Studienzusammenfassung:

Die Häufigkeit und Schwere von HZ (oder Gürtelrose) sowie die Häufigkeit und Schwere ihrer Komplikationen nehmen mit zunehmendem Alter deutlich zu. Mehr als die Hälfte aller Fälle treten bei Personen über 60 Jahren auf. Auch ohne Komplikationen kann HZ die Fähigkeit eines älteren Patienten beeinträchtigen, wesentliche Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, was zu einem Verlust der Unabhängigkeit führt, der emotional verheerend und häufig irreversibel ist. Die häufigste Komplikation von HZ bei älteren Menschen ist die postherpetische Neuralgie (PHN), die häufig zu Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Angstzuständen und schwerer Depression führt. Eine antivirale Therapie hat einen mäßigen Einfluss auf die akute Phase von HZ. Allerdings scheint es die Entwicklung von PHN nicht zu verhindern.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine 5,5-jährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie, um festzustellen, ob die Impfung mit abgeschwächten Lebendvarizellen von Oka/Merck die Häufigkeit und/oder den Schweregrad von Herpes Zoster (HZ) und seinen Komplikationen bei Erwachsenen verringert 60 Jahre und älter; 37.200 Probanden über 60 Jahre werden an 22 Standorten randomisiert und erhalten entweder Impfstoff oder Placebo. Mindestens ein Drittel der Probanden sollte 70 Jahre oder älter sein. Die Probanden wurden hinsichtlich HZ aktiv beobachtet, bis mindestens 750 HZ-Fälle und mindestens 62 PHN-Fälle auftraten. Probanden, die HZ entwickelten, wurden sechs Monate nach Beginn des HZ-Ausschlags auf Schwere und Dauer der damit verbundenen Schmerzen, Ausmaß und Dauer des Ausschlags sowie auf Veränderungen der Lebensqualität im Zusammenhang mit der Krankheit untersucht. Alle unerwünschten Ereignisse (schwerwiegend und nicht schwerwiegend), die innerhalb von 42 Tagen nach der Impfung auftraten, wurden aufgezeichnet. Danach wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst, sofern sie als möglicherweise mit der Impfung zusammenhängend eingeschätzt wurden. In einer Teilstudie zu unerwünschten Ereignissen sollten 6.000 Probanden für die Aufzeichnung aller unerwünschten Ereignisse auf einem Impfbericht registriert werden. Die Teilnehmer der Teilstudie wurden auch hinsichtlich etwaiger Krankenhauseinweisungen während der Studie beobachtet.

Die Studie wurde im Dezember 1998 begonnen. Die Patientenrekrutierung begann im November 1998 an einem Standort, an 20 Standorten zwischen Februar 1999 und Juli 1999 und an einem Standort, der im Januar 2000 hinzugefügt wurde. Am 26. September 2001 war die Aufnahme in die Studie mit 38.456 randomisierten Probanden abgeschlossen. Der Zeitpunkt für die Studiendefinition von PHN wurde durch Protokolländerung von 30 Tagen auf 90 Tage nach Beginn des HZ-Ausschlags geändert. Im Juni 2003 wurde eine formelle Neuschätzung der Stichprobengröße durchgeführt. Das Exekutivkomitee und das DSMB überprüften diese Ergebnisse und genehmigten die Erhöhung der Ereignisgröße von 400 auf 750 auswertbare Fälle von HZ für den primären Endpunkt. Es wurde prognostiziert, dass die Zahl der auswertbaren Fälle von HZ für den primären Endpunkt und die Zahl der auswertbaren Fälle von PHN für den sekundären (co-primären) Endpunkt bis Ende September 2003 beobachtet werden würde. Daher startete die Studie ab Oktober 2004 ihren Glattstellungsplan. Die Nachverfolgung des letzten HZ-Verdachtsfalls wurde im März 2004 abgeschlossen und Abschlussbefragungen für die mehr als 37.000 überlebenden Probanden wurden bis zum 28. April 2004 abgeschlossen.

Die Ergebnisse der wichtigsten Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen wurden am 1. Dezember 2004 entblindet und dem DSMB, dem Executive Committee und Vertretern von Merck & Co., Inc. vorgelegt. Den Studienteilnehmern wurden Briefe zugesandt, in denen sie über die Gesamtergebnisse und die Behandlung, die sie erhalten hatten, informiert wurden. Das Hauptmanuskript wurde im New England Journal of Medicine (Juni 2005; 352:2271-84) veröffentlicht. Der Impfstoff wurde am 25. Mai 2006 von der FDA zur Vorbeugung von Gürtelrose zugelassen. Die Hauptwirksamkeitsstudie ist abgeschlossen. Darüber hinaus wurden drei Teilstudien durchgeführt:

Im November 2005 wurde eine Teilstudie (CSP#403B) eingeleitet, um den Placebo-Empfängern von CSP#403 einen Zoster-Impfstoff in der Prüfphase anzubieten. Die Impfung wurde im März 2007 abgeschlossen, wobei 13.681 (75 %) der Placebo-Empfänger geimpft waren. Diese Teilstudie ist abgeschlossen. Die Sicherheitsergebnisse der Teilstudie wurden im Journal of Infectious Diseases (J Infect Dis.) veröffentlicht. 31. Mai 2013 epub).

Im September 2004 wurde eine Kurzzeit-Persistenz-Teilstudie (CSP#403A) initiiert, um die Folgeimpfung und die Placebo-Empfänger zu erweitern und die längerfristige Wirksamkeit des Impfstoffs zu beurteilen. Diese Teilstudie überbrückte den Zeitraum zwischen dem Ende der Wirksamkeitsstudie und der Impfung der Placebo-Empfänger sowie dem Beginn einer Langzeit-Persistenzstudie. An der Studie nahmen 14.270 Probanden teil und die Nachuntersuchung wurde im Mai 2007 abgeschlossen. Diese Teilstudie ist abgeschlossen und wird derzeit analysiert. Die primären Ergebnisse dieser Studie wurden in Clinical Infectious Diseases (Clin Infect Dis.) veröffentlicht. 15.11.2012;55(10):1320-1328)

CSP#403C, die Teilstudie zur Langzeitpersistenz, wurde im März 2006 initiiert und umfasste 6867 Impfstoffempfänger aus der Hauptwirksamkeitsstudie. Die Einschreibung war auf Impfstoffempfänger aus der Hauptwirksamkeitsstudie beschränkt, die keine Vorgeschichte von Herpes Zoster hatten. Diese Studie wurde initiiert, um eine zusätzliche Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren nach der Impfung abzuschließen. Das Ziel dieser Studie bestand darin, die längerfristige Dauerhaftigkeit der Wirksamkeit des Zoster-Impfstoffs abzuschätzen, indem eine Kohorte von Impfstoffempfängern aus der primären Wirksamkeitsstudie hinsichtlich dreier Studienergebnisse beobachtet wurde: 1) die Inzidenz von Herpes Zoster, 2) die Inzidenz von postzosterischer Neuralgie ( PHN) und 3) die Krankheitslast (BOI) aufgrund von Herpes Zoster. Die Studie schloss die Überwachung neuer Herpes-Zoster-Fälle im Dezember 2010 ab und schloss die Nachverfolgung des letzten Herpes-Zoster-Falls im Februar 2011 ab. Alle Studienstandorte wurden geschlossen. Diese Teilstudie ist abgeschlossen und befindet sich in der finalen Analysephase.