Helvedesildsforebyggelsesundersøgelse (SPS)

Primær hypotese:

Immunisering med levende, svækket (Oka/Merck) varicella-zoster-vaccine vil signifikant reducere sygdomsbyrden forbundet med herpes zoster (HZ).

Sekundære hypoteser:

Immunisering med levende, svækket (Oka/Merck) varicella-zoster-vaccine vil reducere forekomsten af ​​postherpetisk neuralgi (PHN).

Primære resultater:

Det primære resultat er sygdomsbyrden på grund af HZ defineret af området under kurven for den værste smerte versus tid målt i løbet af 6 måneders perioden efter HZ-udslæts begyndelse hos forsøgspersoner, der udvikler HZ. Sygdomsbyrden er følsom over for forekomsten, sværhedsgraden og varigheden af ​​HZ-associerede smerter. Det sekundære resultat er forekomsten af ​​PHN, hvor PHN er defineret som HZ-associeret smerte vurderet til at være større end eller lig med 3 (på en 0 til 10 skala), der vedvarer eller optræder mere end 30 dage efter starten af ​​HZ-udslæt.

Interventioner:

Immunisering med 0,5 ml, levende, svækket (Oka/Merck) varicella-zoster-vaccine versus vaccine-placebo.

Studieresumé:

Forekomsten og sværhedsgraden af ​​HZ (eller helvedesild), såvel som hyppigheden og sværhedsgraden af ​​dets komplikationer, stiger markant med stigende alder. Mere end halvdelen af ​​alle tilfælde forekommer hos personer over 60 år. Selv uden komplikationer kan HZ forstyrre en ældre patients evne til at udføre væsentlige aktiviteter i dagligdagen, hvilket resulterer i et tab af uafhængighed, der er følelsesmæssigt ødelæggende og ofte irreversibelt. Den mest almindelige komplikation af HZ hos ældre personer er postherpetisk neuralgi (PHN), som ofte resulterer i forstyrret søvn, kronisk træthed, angst og svær depression. Antiviral terapi har en beskeden indvirkning på den akutte fase af HZ. Det ser dog ikke ud til at forhindre udviklingen af ​​PHN.

Denne undersøgelse var et 5,5-årigt randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret effektforsøg for at bestemme, om vaccination med levende svækkede Oka/Merck varicella-zoster nedsætter forekomsten og/eller sværhedsgraden af ​​herpes zoster (HZ) og dets komplikationer hos voksne 60 år og ældre; 37.200 forsøgspersoner over 60 år vil blive randomiseret på 22 steder for at modtage enten vaccine eller placebo. Mindst en tredjedel af forsøgspersonerne skulle være 70 år eller ældre. Forsøgspersoner blev fulgt aktivt for HZ, indtil der forekom mindst 750 tilfælde af HZ og mindst 62 tilfælde af PHN. Forsøgspersoner, der udviklede HZ, blev evalueret for sværhedsgrad og varighed af associerede smerter, omfang og varighed af udslæt og for ændringer i livskvalitet forbundet med sygdommen i seks måneder efter starten af ​​HZ-udslæt. Alle bivirkninger (alvorlige og ikke-alvorlige), der opstod inden for 42 dage efter vaccination, blev registreret. Derefter blev alvorlige bivirkninger registreret, hvis de vurderes som muligvis relateret til vaccinationen. En bivirkningsunderundersøgelse skulle indskrive 6000 forsøgspersoner til registrering af alle bivirkninger på et vaccinationsrapport. Delstudiedeltagere blev også fulgt ved eventuelle hospitalsindlæggelser under undersøgelsen.

Undersøgelsen blev påbegyndt i december 1998. Patientrekruttering begyndte i november 1998 på ét sted, på 20 steder mellem februar 1999 og juli 1999, og på ét sted, der blev tilføjet i januar 2000. Den 26. september 2001 blev tilmeldingen til undersøgelsen afsluttet med 38.456 randomiserede forsøgspersoner. Tidspunktet for undersøgelsesdefinitionen af ​​PHN blev ændret ved protokolændring fra 30 dage til 90 dage efter HZ-udslæts begyndelse. En formel revurdering af stikprøvestørrelsen blev udført i juni 2003. Executive Committee og DSMB gennemgik disse resultater og godkendte stigningen i hændelsesstørrelsen fra 400 til 750 evaluerbare tilfælde af HZ for det primære endepunkt. Det blev fremskrevet, at antallet af evaluerbare tilfælde af HZ for det primære endepunkt og antallet af evaluerbare tilfælde af PHN for det sekundære (co-primære) endepunkt ville blive observeret ved udgangen af ​​september 2003. Derfor påbegyndte undersøgelsen sin afslutningsplan begyndende i oktober 2004. Opfølgning af det sidste mistænkte tilfælde af HZ blev afsluttet i marts 2004, og afslutningsinterviews for de mere end 37.000 overlevende forsøgspersoner blev afsluttet den 28. april 2004.

Resultaterne af de vigtigste effektivitets- og sikkerhedsanalyser blev afblændet den 1. december 2004 og præsenteret for DSMB, Executive Committee og repræsentanter for Merck & Co., Inc. Der blev sendt breve til forsøgspersonerne, der informerede dem om de overordnede resultater og den behandling, de modtog. Hovedmanuskriptet blev offentliggjort i New England Journal of Medicine (juni 2005; 352:2271-84). Vaccinen blev godkendt til forebyggelse af helvedesild af FDA den 25. maj 2006. Det vigtigste effektstudie er lukket. Derudover er der udført tre delstudier:

Et delstudie (CSP#403B) blev påbegyndt i november 2005 for at tilbyde zostervaccine til placebo-modtagere af CSP#403. Vaccinationen blev afsluttet i marts 2007 med 13.681 (75 %) af placebo-modtagerne vaccineret. Dette delstudie er lukket. Sikkerhedsresultaterne fra delstudiet blev offentliggjort i Journal of Infectious Diseases (J Infect Dis. 31. maj 2013 epub).

Et kortvarigt persistensunderstudie (CSP#403A) blev igangsat i september 2004 for at udvide opfølgningsvaccinen og placebo-modtagere for at vurdere vaccinens langsigtede effektivitet. Dette delstudie byggede bro over perioden mellem afslutningen af ​​effektstudiet og vaccinationen af ​​placebo-modtagere og påbegyndelsen af ​​et langsigtet persistensstudie. Undersøgelsen indskrev 14.270 forsøgspersoner og afsluttede opfølgningen i maj 2007. Dette delstudie er lukket og er i løbende analyse. De primære resultater for denne undersøgelse blev offentliggjort i Clinical Infectious Diseases (Clin Infect Dis. 15. november 2012;55(10):1320-1328)

CSP#403C, Long-Term Persistence Substudy, blev påbegyndt i marts 2006 og indskrev 6867 vaccinemodtagere fra det vigtigste effektstudie. Tilmelding var begrænset til vaccinemodtagere fra det primære effektstudie uden nogen historie med herpes zoster. Denne undersøgelse blev påbegyndt for at afslutte yderligere fem års opfølgning efter vaccination. Formålet med denne undersøgelse var at estimere den længerevarende holdbarhed af zoster-vaccineeffektivitet ved at følge en kohorte af vaccinemodtagere fra det primære effektstudie for tre undersøgelsesresultater: 1) forekomsten af ​​herpes zoster, 2) forekomsten af ​​postherpetisk neuralgi ( PHN), og 3) sygdomsbyrden (BOI) på grund af herpes zoster. Undersøgelsen afsluttede overvågningen for nye tilfælde af herpes zoster i december 2010 og afsluttede opfølgningen af ​​det sidste tilfælde af herpes zoster i februar 2011. Alle undersøgelsessteder er blevet lukket. Dette delstudie er afsluttet og er i den afsluttende analysefase.