El ensayo ORIGIN (reducción de resultados con intervención inicial con glargina) (ORIGIN)
Un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, de diseño factorial 2x2 para evaluar los efectos de Lantus (insulina glargina) frente a la atención estándar, y de los ácidos grasos omega-3 frente a placebo, en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en personas de alto riesgo con alteración de la glucosa en ayunas (IFG). ), intolerancia a la glucosa (IGT) o diabetes mellitus tipo 2 temprana: el ensayo ORIGIN (reducción de resultados con intervención inicial con glargina)
Los objetivos principales del estudio ORIGIN fueron:
- Determinar si la normoglucemia mediada por insulina glargina puede reducir la morbilidad y/o mortalidad cardiovascular en personas con alto riesgo de enfermedad vascular con glucosa en ayunas alterada (IFG), tolerancia a la glucosa alterada (IGT) o diabetes tipo 2 temprana;
- Determinar si los ácidos grasos omega-3 pueden reducir la mortalidad cardiovascular en personas con IFG, IGT o diabetes tipo 2 temprana.
Los objetivos secundarios del estudio de insulina glargina fueron determinar si la normoglucemia mediada por insulina glargina puede reducir:
- mortalidad total (todas las causas);
- el riesgo de resultados microvasculares diabéticos;
- la tasa de progresión de IGT o IFG a diabetes tipo 2.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El estudio ORIGIN fue realizado por el Instituto de Investigación de Salud de la Población en Hamilton, Ontario (Canadá), en colaboración con el patrocinador y un Comité Directivo independiente.
Las visitas de rutina debían realizarse a las 2, 4, 8 y 16 semanas después de la aleatorización, luego cada cuatro meses durante el resto del estudio, para todos los participantes.
La duración del estudio se basó en el número de eventos observados (estudio dirigido por eventos) y originalmente se planeó que fuera de 5 años. En 2008-2009, el seguimiento de ORIGIN se extendió aproximadamente 2 años, debido a la literatura publicada de estudios completados que sugerían que podría ser necesario un período más largo de contraste glucémico efectivo entre tratamientos para ver un efecto sobre los eventos cardiovasculares.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Buenos Aires, Argentina
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New South Wales
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Cove, New South Wales, Australia
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Vienna, Austria
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Minsk, Bielorrusia
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Sao Paulo, Brasil
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Quebec
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Laval, Quebec, Canadá
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Cali, Colombia
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Seoul, Corea, república de
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Zagreb, Croacia
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Bratislava, Eslovaquia
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Barcelona, España
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New Jersey
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Bridgewater, New Jersey, Estados Unidos, 08807
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Tatari, Estonia
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Moscow, Federación Rusa
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Makati City, Filipinas
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Helsinki, Finlandia
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Paris, Francia
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Budapest, Hungría
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Dublin, Irlanda
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Hamilton, Islas Bermudas
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Netanya, Israel
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Milano, Italia
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Riga, Letonia
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Vilnius, Lituania
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Mexico, México
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Lysaker, Noruega
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Istanbul, Pavo
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Gouda, Países Bajos
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Warszawa, Polonia
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Beijing, Porcelana
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Surrey
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Guildford, Surrey, Reino Unido
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Bucuresti, Rumania
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Midrand, Sudáfrica
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Bromma, Suecia
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Geneva, Suiza
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Caracas, Venezuela
- Makati City
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
I1. Individuos con IFG y/o IGT, o diabetes temprana, como se define a continuación.
El estado de tolerancia a la glucosa se determinó mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) de 75 g que se realizó en ayunas (es decir, sin consumo de alimentos o bebidas que no sean agua durante al menos 8 horas) en el momento de la selección para todos los candidatos que no se conocían. tener diabetes. La OGTT calificada podría obtenerse hasta 4 semanas antes de la selección, siempre que la terapia antidiabética (si la hubiera) permaneciera sin cambios entre la OGTT calificada y la visita de selección. Se extrajeron dos valores de glucosa plasmática durante la OGTT: un valor en ayunas (FPG) y un valor extraído dos horas después de administrar la carga de glucosa oral de 75 g (glucosa plasmática posprandial [PPG]).
- Tolerancia alterada a la glucosa (IGT), definida como un valor de PPG ≥140 y <200 mg/dL (es decir, ≥7,8 y <11,1 mmol/L), con un valor de GPA <126 mg/dL (7,0 mmol/L).
O
- Glucosa alterada en ayunas (GAA), definida como una GPA ≥110 y <126 mg/dL (≥6,1 y <7 mmol/L), sin diabetes mellitus (la GPA debe ser <200 mg/dL [11,1 mmol/L]) .
O
- Diabetes tipo 2 temprana, definida como una FPG ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L) o una PPG de ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L), o un diagnóstico previo de diabetes, y ya sea:
- sin tratamiento farmacológico (mientras está ambulatorio) durante al menos 10 semanas antes de la selección, con detección de hemoglobina glucosilada <150 % del límite superior normal (ULN) para el laboratorio (p. ej., <9 % si el ULN es 6 %)
- o tomando un fármaco antidiabético oral (OAD) de entre sulfonilureas (SU), biguanidas, tiazolidinedionas (TZD), inhibidores de la alfa-glucosidasa (AGI) y meglitinidas (MGT) en una dosis estable mientras camina durante al menos 10 semanas en ese momento de detección (o durante las 10 semanas previas a la hospitalización si se identificó durante la hospitalización por un evento CV), con detección de hemoglobina glucosilada <133 % del ULN para el laboratorio (p. ej., <8 % si el ULN es 6 %) si toma este medicamento a la mitad de la dosis máxima o más, y hemoglobina glicosilada <142 % del ULN para el laboratorio (p. ej., <8,5 % si el ULN es 6 %) si toma este medicamento a menos de la mitad de la dosis máxima. Las personas que tomaban productos combinados que contenían dos o más OAD no eran elegibles.
I2. Hombres o mujeres mayores de 50 años
I3. Al menos uno de los siguientes factores de riesgo CV:
- infarto de miocardio (IM) previo (≥ 5 días antes de la aleatorización)
- ictus previo (≥ 5 días antes de la aleatorización)
- revascularización arterial coronaria, carotídea o periférica previa
- angina con cambios isquémicos documentados (descenso del segmento ST de al menos 2 mm en el electrocardiograma durante una prueba de ejercicio gradual [GXT]; o con un estudio de imágenes cardíacas positivo para isquemia); o angina inestable con cambios isquémicos documentados (ya sea depresión del segmento ST de al menos 1 mm o un aumento de la troponina por encima del rango normal pero por debajo del rango diagnóstico de infarto agudo de miocardio)
- microalbuminuria o albuminuria clínica (una relación albúmina: creatinina ≥ 30 μg/mg en al menos una o una recolección de orina cronometrada con excreción de albúmina ≥ 20 μg/min o ≥ 30 mg/24 horas o excreción de proteína total ≥ 500 mg/24 horas)
- hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma o ecocardiograma
- estenosis significativa en la angiografía de las arterias coronarias, carótidas o de las extremidades inferiores (es decir, 50% o más de estenosis)
- índice tobillo-brazo < 0,9.
I4. Provisión de consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento de estudio.
I5. Capacidad y disposición para cumplimentar diarios de estudio y cuestionarios.
I6. Capacidad demostrada para usar el dispositivo de autocontrol de glucosa y para autoinyectarse insulina antes de la aleatorización.
I7. Una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil (es decir, que ovulan, premenopáusicas y no estériles quirúrgicamente) y el acuerdo de estas mujeres de usar un método anticonceptivo confiable para prevenir el embarazo durante la duración del estudio.
I8. Voluntad de discontinuar los suplementos previos de PUFA omega-3 durante la duración del estudio.
Criterio de exclusión
E1. Diabetes tipo 1.
E2. Requerir tratamiento ambulatorio con insulina o hiperglucemia no controlada o sintomática que probablemente requiera la adición de terapia ambulatoria con insulina o un nuevo agente antidiabético antes o dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización.
E3. Positividad conocida de anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD Ab) en el pasado.
E4. Detección de hemoglobina glucosilada ≥150 % del ULN para el laboratorio (p. ej., ≥9 % si el ULN es 6 %).
E5. Falta de voluntad para inyectarse insulina o realizar un autocontrol de la glucosa en sangre.
E6. Incumplimiento del requisito previo de inyectar insulina placebo y realizar un control de la glucosa capilar durante al menos 4 días antes de la aleatorización.
E7. Injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) planificado en el momento de la selección o CABG dentro de los 4 años anteriores a la selección; sin embargo, los participantes con angina, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular desde una CABG anterior serán elegibles para la aleatorización, incluso si la última CABG fue dentro de 4 años.
E8. Creatinina sérica >2,0 mg/dL (176 μmol/L) en la selección.
E9. Enfermedad hepática activa, o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el ULN en la selección.
E10. Tratamiento crónico o recurrente con corticoides sistémicos, o tratamiento con niacina para la hiperlipidemia.
E11. Insuficiencia cardíaca de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
E12. Supervivencia esperada de <3 años para causas no cardiovasculares como el cáncer.
E13. Cualquier otro factor que pueda limitar el cumplimiento del protocolo o la notificación de eventos adversos (EA).
E14. No quiere o no puede descontinuar las TZD.
E15. Participación simultánea en cualquier otro ensayo clínico de un agente farmacológico activo.
E16. Falta de voluntad para permitir que los sitios se comuniquen con sus médicos primarios para comunicar información sobre el estudio y los datos del participante y la asignación de tratamiento.
E17. Antecedentes de hipersensibilidad a los productos en investigación.
E18. Aleatorización previa en este estudio.
E19. Un trasplante de corazón previo, o en espera de un trasplante de corazón.
E20. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Insulina glargina + ácidos grasos poliinsaturados omega-3
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Cartuchos para usar en un dispositivo tipo pluma, cada uno con 3 ml de insulina glargina 100 U/ml de solución inyectable
Otros nombres:
Cápsulas de gelatina (que contienen 465 mg de ésteres etílicos de icosapento y 375 mg de ésteres etílicos de doconexento) para administración oral
Otros nombres:
Otros nombres:
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Experimental: Insulina glargina + placebo
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Cartuchos para usar en un dispositivo tipo pluma, cada uno con 3 ml de insulina glargina 100 U/ml de solución inyectable
Otros nombres:
Otros nombres:
Cápsulas de gelatina de placebo correspondientes (que contienen aceite de oliva) para administración oral
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Experimental: Cuidado estándar + ácidos grasos poliinsaturados omega-3
• Una cápsula de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 una vez al día
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Cápsulas de gelatina (que contienen 465 mg de ésteres etílicos de icosapento y 375 mg de ésteres etílicos de doconexento) para administración oral
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Atención estándar + placebo
• Una cápsula de placebo una vez al día
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Cápsulas de gelatina de placebo correspondientes (que contienen aceite de oliva) para administración oral
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Compuesto de la primera ocurrencia de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) no fatal o accidente cerebrovascular no fatal
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Número de participantes con una primera ocurrencia de uno de los eventos anteriores. La evaluación del resultado se basa en el número de dichos primeros eventos adjudicados positivamente que ocurren para los pacientes asignados a los grupos de estudio. Las evaluaciones de los eventos anteriores fueron revisadas por el Comité de Adjudicación de Eventos, que se mantuvo cegado a la asignación de grupos de participantes. El análisis estadístico se realiza en el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de los eventos. El número de participantes con un criterio de valoración compuesto (es decir, con la primera ocurrencia de muerte CV, IM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) se proporciona en la primera fila de la tabla estadística. |
desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Compuesto de la primera ocurrencia de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (MI) no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Número de participantes con una primera aparición de uno de los eventos anteriores (los procedimientos de revascularización incluyeron injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), es decir, balón, PTCA con stent, otra intervención percutánea, angioplastia carotídea con/sin stent, endarterectomía carotídea, angioplastia periférica con o sin stent, cirugía vascular periférica y amputación de miembros por enfermedad vascular). La evaluación del resultado se basa en el número de dichos primeros eventos adjudicados positivamente que ocurren para los pacientes asignados a los grupos de estudio. Las evaluaciones de los eventos anteriores fueron revisadas por el Comité de Adjudicación de Eventos, que se mantuvo cegado a la asignación de grupos de participantes. El análisis estadístico se realiza en el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de los eventos. El número de participantes con un criterio de valoración compuesto (es decir, con la primera aparición de los eventos) se proporciona en la primera fila de la tabla estadística. |
desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Mortalidad total (todas las causas)
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Número de muertes por cualquier causa
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desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Resultado microvascular diabético compuesto (enfermedad renal u ocular)
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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El resultado compuesto utilizado para analizar la progresión de la enfermedad microvascular contenía componentes de eventos clínicos:
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desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Incidencia de desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en participantes con IGT y/o IFG
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la última visita de seguimiento o la última OGTT (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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La incidencia se determinó calculando la proporción de participantes aleatorizados sin diabetes en el momento de la aleatorización que desarrollaron diabetes durante el estudio o que se clasificaron como posibles diabéticos según los resultados de dos pruebas de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) realizadas después de la última visita de seguimiento. (dentro de 21 a 28 días para OGTT # 1 y dentro de 10 a 14 semanas para OGTT # 2).
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desde la aleatorización hasta la última visita de seguimiento o la última OGTT (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de pacientes con varios tipos de eventos de hipoglucemia sintomática
Periodo de tiempo: período de tratamiento (mediana de la duración del seguimiento: 6,2 años)
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La hipoglucemia sintomática se definió como un evento con síntomas clínicos compatibles con hipoglucemia, según los datos registrados en el diario del participante. Estos se clasificaron además como confirmados (es decir, con una lectura de glucosa en el hogar concomitante ≤54 mg/dL [≤3,0 mmol/L]) o no confirmados. La hipoglucemia grave se definió como un evento con síntomas clínicos compatibles con hipoglucemia en el que el participante requirió la asistencia de otra persona y uno de los siguientes:
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período de tratamiento (mediana de la duración del seguimiento: 6,2 años)
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Número de pacientes con la primera aparición de cualquier tipo de cáncer
Periodo de tiempo: desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Los datos sobre los cánceres que ocurrieron en asociación con las hospitalizaciones se recopilaron sistemáticamente en ambos grupos desde el comienzo del estudio.
Todos los cánceres informados que ocurrieron durante el ensayo (nuevos o recurrentes) fueron adjudicados por el Comité de adjudicación de eventos.
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desde la aleatorización hasta la fecha de corte del estudio (mediana de duración del seguimiento: 6,2 años)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Hertzel Gerstein, M.D., McMaster University and Hamilton Health Sciences
- Investigador principal: Salim Yusuf, M.D., McMaster University and Hamilton Health Sciences
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Morieri ML, Gao H, Pigeyre M, Shah HS, Sjaarda J, Mendonca C, Hastings T, Buranasupkajorn P, Motsinger-Reif AA, Rotroff DM, Sigal RJ, Marcovina SM, Kraft P, Buse JB, Wagner MJ, Gerstein HC, Mychaleckyj JC, Pare G, Doria A. Genetic Tools for Coronary Risk Assessment in Type 2 Diabetes: A Cohort Study From the ACCORD Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Nov;41(11):2404-2413. doi: 10.2337/dc18-0709. Epub 2018 Sep 27.
- Shao H, Kianmehr H, Guo J, Li P, Fonseca V, Shi L. Efficacy of iGlarLixi on 5-year risk of diabetes-related complications: A simulation study. J Diabetes Complications. 2022 Mar;36(3):108132. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2022.108132. Epub 2022 Jan 25.
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