Evaluación de lenalidomida, doxorrubicina y dexametasona (RAD) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

El mieloma múltiple es una enfermedad incurable que se caracteriza por la proliferación maligna de células plasmáticas. Es la segunda neoplasia maligna hematológica más frecuente, es invariable mortal. El enfoque principal para el tratamiento del mieloma múltiple es la quimioterapia sistémica. La quimioterapia convencional con melfalán y prednisona (MP) ha aumentado la supervivencia de 12-17 meses a aproximadamente 3 años. Pero varios otros estudios han demostrado que la terapia combinada con la adición de otros agentes como ciclofosfamida, nitroureas o antraciclinas no mejora el pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple. Durante los últimos años se ha demostrado que la quimioterapia de dosis alta seguida de un trasplante autólogo de células madre puede prolongar la supervivencia general de los pacientes con mieloma y, por lo tanto, se convirtió en el estándar de atención para los pacientes más jóvenes. Dado que se ha demostrado que la quimioterapia en dosis altas también es bien tolerada por los ancianos, se recomienda quimioterapia en dosis altas para pacientes de hasta 70 años si no hay comorbilidad relevante. Por lo tanto, se necesita con urgencia el desarrollo de regímenes más efectivos para el tratamiento de pacientes con mieloma en recaída o refractario. El tratamiento con corticosteroides solos puede inducir respuestas tanto en pacientes con mieloma principalmente resistentes como en recidiva. La dexametasona en pulsos altos (40 mg diarios los días 1-4, 9-12 y 17-21) mostró tasas de respuesta del 27 % en pacientes que principalmente no respondieron y del 21 % en pacientes con recaída, que inicialmente respondieron. En combinación con antraciclinas como en el régimen VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona) se lograron tasas de respuesta de alrededor del 31 % en pacientes que no respondieron primariamente, mientras que la tasa de respuesta fue del 65 % en pacientes que recayeron, pero que habían respondido previamente a la terapia. Así, la combinación de dexametasona con antraciclinas y vincristina consigue cierta actividad antimieloma en pacientes recidivantes o refractarios. Sin embargo, debido a la neurotoxicidad, el tratamiento con vincristina de pacientes de edad avanzada es crítico y limitado. Por lo tanto, la sustitución de la vincristina por un agente menos tóxico con alta actividad antimieloma como los nuevos análogos de la talidomida (ver a continuación) podría reducir la toxicidad y mejorar la eficacia terapéutica de los regímenes que contienen antraciclina y dexametasona. Protocolo DSMM VII Página 7/52 29.09.2004 Regímenes que contienen dexametasona versión 1.1. Un fármaco interesante con actividad antimieloma sustancial en pacientes con mieloma en recaída o refractario es la talidomida. Se ha demostrado que la talidomida induce remisiones en aproximadamente un tercio de los pacientes con mieloma en recaída si se administra como terapia de agente único. Las tasas de respuesta evaluadas en los estudios de fase II podrían mejorar hasta en un 55 % si la talidomida se administrara en combinación con otros fármacos como los glucocorticoides. Sin embargo, se observaron efectos secundarios sustanciales, como somnolencia, estreñimiento y neuropatía. Estas observaciones llevaron al desarrollo de derivados de la talidomida para reducir la toxicidad y mejorar la eficacia. Los análogos de la talidomida representan una nueva clase de fármacos activos basados ​​en efectos inmunomoduladores y antimieloma directos que han demostrado tener una mayor potencia para inhibir el crecimiento de MM y la angiogénesis in vitro e in vivo que la talidomida. En un estudio de fase I, los pacientes con mieloma en recaída o refractario que habían recibido un tratamiento intensivo fueron tratados con CC-5013 (RevlimidTM, lenalidomida). Revlimid en dosis de hasta 25 mg/día fue seguro y bien tolerado. La toxicidad limitante de la dosis (DLT) fue mielosupresión a un nivel de dosis de 50 mg/día. En contraste con la talidomida, el tratamiento con CC-5013 no mostró efectos secundarios significativos como somnolencia, estreñimiento o neuropatía. Además, el 29 % de los sujetos lograron una reducción de paraproteína > 50 %, el 71 % una reducción > 25 %. Los datos preliminares de la fase II mostraron en aproximadamente el 20 % de los pacientes con mieloma recidivante una reducción > 50 % de la paraproteína, se pudo observar una reducción > 25 % en aproximadamente el 50 %. No se observó toxicidad adicional en combinación con dexametasona. Por lo tanto, Revlimid como agente único es bien tolerado y tiene una profunda actividad contra el mieloma en pacientes con enfermedad refractaria o recidivante. Estos datos sugieren que Revlimid combinado con quimioterapia podría conducir a efectos antimieloma mejorados con toxicidades aceptables. El presente estudio investigará la seguridad y la eficacia de la dosificación intermitente de CC-5013 (Revlimid) combinada con dexametasona y doxorrubicina en el tratamiento del mieloma en recaída o refractario. Objetivos Objetivos primarios