Hodnocení lenalidomidu, doxorubicinu a dexamethasonu (RAD) u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Mnohočetný myelom je nevyléčitelné onemocnění, které je charakterizováno maligní proliferací plazmatických buněk. Je to druhá nejčastější hematologická malignita, je vždy smrtelná. Primárním přístupem k léčbě mnohočetného myelomu je systémová chemoterapie. Konvenční chemoterapie melfalanem a prednisonem (MP) prodloužila přežití z 12-17 měsíců na přibližně 3 roky. Několik dalších studií však ukázalo, že kombinovaná terapie s přidáním dalších látek, jako je cyklofosfamid, nitromočoviny nebo antracykliny, nezlepšuje prognózu pacientů s mnohočetným myelomem. Během několika posledních let bylo prokázáno, že vysokodávková chemoterapie následovaná autologní transplantací kmenových buněk může prodloužit celkové přežití pacientů s myelomem, a proto se stala standardem péče o mladší pacienty. Protože bylo prokázáno, že vysokodávkovaná chemoterapie je také dobře tolerována staršími pacienty, doporučuje se vysoká dávka chemoterapie pro pacienty do věku přibližně 70 let, pokud neexistuje žádná relevantní komorbidita. Je tedy naléhavě zapotřebí vyvinout účinnější režimy pro léčbu pacientů s relabujícím nebo refrakterním myelomem. Léčba samotnými kortikosteroidy může vyvolat odpovědi jak u primárně rezistentních, tak u relabujících pacientů s myelomem. Vysoký pulz dexametazonu (40 mg denně d1-4, 9-12 a 17-21) vykázal míru odpovědi 27 % u primárně nereagujících pacientů a 21 % u pacientů s relapsem, kteří zpočátku odpovídali. V kombinaci s antracykliny jako v režimu VAD (vinkristin, adriamycin, dexamethason) bylo dosaženo míry odpovědi asi 31 % u primárně nereagujících pacientů, zatímco míra odpovědi byla 65 % u pacientů, kteří relabovali, ale dříve na léčbu reagovali. Kombinace dexametazonu s antracykliny a vinkristinem tedy dosahuje určité antimyelomové aktivity u relabujících nebo refrakterních pacientů. Nicméně vzhledem k neurotoxicitě je léčba vinkristinem u starších pacientů kritická a omezená. Proto náhrada vinkristinu méně toxickou látkou s vysokou antimyelomovou aktivitou, jako jsou nové analogy thalidomidu (viz níže), by mohla snížit toxicitu a zlepšit terapeutickou účinnost režimů obsahujících antracyklin a dexamethason. Protokol DSMM VII Strana 7/52 29.09.2004 Verze 1.1 režimy obsahující dexamethason. Jedním zajímavým lékem se značnou antimyelomovou aktivitou u pacientů s relabujícím nebo refrakterním myelomem je thalidomid. Bylo prokázáno, že thalidomid vyvolává remise u přibližně jedné třetiny pacientů s relabujícím myelomem, pokud je podáván jako monoterapie. Míra odpovědi hodnocená ve studiích fáze II by se mohla zlepšit až o 55 %, pokud by byl thalidomid podáván v kombinaci s jinými léky, jako jsou glukokortikoidy. Byly však pozorovány podstatné vedlejší účinky, jako je somnolence, zácpa a neuropatie. Tato pozorování vedla k vývoji derivátů thalidomidu za účelem snížení toxicity a zlepšení účinnosti. Analogy thalidomidu představují novou třídu aktivních léčiv založených na imunomodulačních a přímých antimyelomových účincích, u kterých bylo prokázáno, že mají větší schopnost inhibovat růst MM a angiogenezi in vitro a in vivo než thalidomid. Ve studii fáze I byli intenzivně předléčení pacienti s relabujícím nebo refrakterním myelomem léčeni CC-5013 (RevlimidTM, lenalidomid). Revlimid v dávkách až 25 mg/den byl bezpečný a dobře tolerovaný. Toxicitou limitující dávku (DLT) byla myelosuprese při dávce 50 mg/den. Na rozdíl od léčby thalidomidem s CC-5013 nevykazovaly žádné významné vedlejší účinky, jako je somnolence, zácpa nebo neuropatie. Navíc 29 % subjektů dosáhlo > 50 % snížení paraproteinu, 71 % snížení > 25 %. Předběžná data fáze II ukázala u asi 20 % pacientů s relabujícím myelomem > 50% snížení paraproteinu, > 25% snížení bylo možné pozorovat asi u 50 %. V kombinaci s dexamethasonem nebyla pozorována žádná další toxicita. Revlimid jako jediná látka je tedy dobře snášen a má výraznou antimyelomovou aktivitu u pacientů s refrakterním nebo relabujícím onemocněním. Tyto údaje naznačují, že Revlimid v kombinaci s chemoterapií by mohl vést k zesíleným antimyelomovým účinkům s přijatelnou toxicitou. Tato studie bude zkoumat bezpečnost a účinnost přerušovaného dávkování CC-5013 (Revlimid) v kombinaci s dexamethasonem a doxorubicinem při léčbě relabujícího nebo refrakterního myelomu. Cíle Primární cíle