Un estudio piloto de norfloxacina para el síndrome hepatopulmonar

Pregunta de investigación:

Este es un estudio piloto; la pregunta fundamental de investigacion es:

¿La administración de norfloxacino reduce el gradiente de oxígeno alveolar-arterial (AaDO2) en pacientes con HPS y pre-HPS?

Sin embargo, para este estudio piloto en particular, la pregunta de investigación es:

¿Cuál es la magnitud y la desviación estándar del cambio en el gradiente A-a con el tratamiento con norfloxacina en sujetos con HPS y pre-HPS?

Esto es para permitir estimaciones precisas del tamaño de la muestra para un futuro gran ensayo controlado aleatorio de la administración de norfloxacina en el tratamiento de HPS y pre-HPS.

Significado:

El SHP y el pre-SPH es una enfermedad que conlleva una alta morbilidad y una mortalidad alarmantemente alta. El trasplante hepático ortotópico (TOH) es el único tratamiento eficaz, y en sí mismo amenaza con una mortalidad operatoria significativa en estos pacientes.

Un creciente cuerpo de literatura ha construido un caso elegante y convincente para el papel de la translocación bacteriana intestinal y la sobreproducción pulmonar secundaria de óxido nítrico (NO) en la fisiopatología del HPS.

Un modelo de rata sofisticado y un informe de caso en un sujeto humano han respaldado el potencial de la norfloxacina, un antibiótico no tóxico, económico y ampliamente disponible, para mitigar estos efectos y mejorar la oxigenación, que es el contribuyente más importante tanto a la morbilidad como a la mortalidad en HPS.

Dado el pésimo pronóstico de esta enfermedad, la plausibilidad biológica de la hipótesis y las mínimas consecuencias deletéreas previsibles de la intervención, corresponde a la comunidad científica probar formalmente esta teoría.

A. Objetivos

• evaluar la magnitud y la desviación estándar del cambio en AaDO2 con tratamiento con norfloxacina en sujetos con HPS y pre-HPS, para permitir estimaciones precisas del tamaño de la muestra para un futuro gran ensayo controlado aleatorio de la administración de norfloxacina en el tratamiento de HPS
• para evaluar el reclutamiento y la retención de sujetos, con el fin de determinar la viabilidad de un futuro gran ensayo controlado aleatorio de la administración de norfloxacina en el tratamiento de HPS y pre-HPS
• evaluar cualitativamente la utilidad de una serie de medidas nuevas que nunca se han utilizado en esta población de sujetos (índice de disnea inicial (BDI), índice de disnea de transición (TDI), Cuestionario de enfermedad respiratoria crónica (CRQ)
• evaluar el papel hipotético del NO alveolar (medido por el NO exhalado) como intermediario en la relación entre la administración de norfloxacina y AaDO2

Métodos

i. Descripción general del diseño del estudio: intervención y maniobra

Este es un estudio piloto controlado y aleatorizado de un solo centro universitario (Universidad de Toronto) con un diseño cruzado. La intervención es la exposición a norfloxacina (400 mg po bid) durante un período de 4 semanas, en comparación con un tratamiento de placebo idéntico. En el diseño cruzado, todos los sujetos recibirán norfloxacina y el medicamento placebo, pero el orden del tratamiento será aleatorio, como se detalla en la maniobra del estudio, a continuación.

Maniobra de estudio:

Los sujetos elegibles serán identificados por los Dres. Faughnan y Gupta. Posteriormente serán reclutados por el coordinador de investigación de respirología (ver detalles a continuación). A continuación, el farmacéutico del hospital proporcionará a cada sujeto un suministro de 4 semanas de norfloxacina 400 mg po dos veces al día o un placebo idéntico, de acuerdo con el esquema de aleatorización computarizado predeterminado. El farmacéutico será la única persona consciente de la asignación del tratamiento durante todo el estudio (los sujetos, el coordinador de la investigación, los médicos tratantes y los evaluadores de resultados estarán cegados). Después del tratamiento inicial de 4 semanas, habrá un período de lavado de 4 semanas, después del cual el farmacéutico proporcionará a cada sujeto un suministro de 4 semanas del agente alternativo (cruce) (consulte la figura 2).

ii. Mediciones - resultados Resultados

El criterio principal de valoración en este estudio es la diferencia en el cambio en AaDO2 durante el curso del tratamiento, entre los grupos de tratamiento y placebo. Los criterios de valoración secundarios incluyen la presión parcial de oxígeno arterial (paO2), el NO exhalado, la capacidad pulmonar de difusión de monóxido de carbono (DLCO), el gasto cardíaco (CO), la resistencia periférica total (TPR), la presión sistólica de la arteria pulmonar (PAP) (en ecocardiograma) , niveles de endotoxina, niveles de endotelina-1 (ET-1), puntaje MELD (modelo para enfermedad hepática en etapa terminal) (basado en creatinina, bilirrubina e INR), índice de disnea inicial (BDI), índice de disnea transicional (TDI) y Cuestionario de Enfermedades Respiratorias Crónicas (CRQ).

Evaluación de los resultados Consulte la "tabla de procedimientos" y la "hoja de recopilación de datos" adjuntas.

Una vez aleatorizados, los sujetos se someterán a una evaluación inicial en el momento 0 (semana 0), con:

1. GSA (pO2, AaDO2)
2. pruebas de función pulmonar: NO espirado, DLCO
3. PA, ecocardiograma: CO, TPR, PAP
4. análisis de sangre: INR, bilirrubina, creatinina (puntuación MELD), enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP, bilirrubina), albúmina, nivel de endotoxinas, niveles de ET-1
5. cuestionarios: BDI/TDI, CRQ
6. historial y examen físico por el médico del estudio

Todas estas medidas se repetirán después de 4 semanas (final del primer ciclo de tratamiento), 8 semanas (antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento) y 12 semanas (final del segundo ciclo de tratamiento). Además, la ABG y el NO exhalado solo se repetirán a las 2 y 10 semanas (a la mitad de cada período de tratamiento). Finalmente, se extraerá sangre (40 ml) en el tiempo 0, 4, 8, 12 semanas y se almacenará para la medición de variables futuras.