Eine Pilotstudie von Norfloxacin für das hepatopulmonale Syndrom

Fragestellung:

Dies ist eine Pilotstudie; Die grundlegende Forschungsfrage lautet:

Verringert die Verabreichung von Norfloxacin den alveolar-arteriellen Sauerstoffgradienten (AaDO2) bei Patienten mit HPS und Prä-HPS?

Für diese spezielle Pilotstudie lautet die Forschungsfrage jedoch:

Wie groß und wie groß ist die Standardabweichung der Veränderung des A-a-Gradienten bei Behandlung mit Norfloxacin bei Patienten mit HPS und Prä-HPS?

Dies dient dazu, genaue Schätzungen der Stichprobengröße für eine zukünftige große randomisierte kontrollierte Studie zur Verabreichung von Norfloxacin bei der Behandlung von HPS und Prä-HPS zu ermöglichen.

Bedeutung:

HPS und Prä-HPS ist eine Krankheit, die eine hohe Morbidität und eine alarmierend hohe Mortalität mit sich bringt. Die orthotope Lebertransplantation (OLT) ist die einzig wirksame Behandlung und droht bei diesen Patienten eine erhebliche operative Sterblichkeit.

Eine wachsende Menge an Literatur hat ein elegantes und überzeugendes Argument für die Rolle der bakteriellen Translokation im Darm und der sekundären pulmonalen Stickoxid (NO)-Überproduktion in der Pathophysiologie von HPS geliefert.

Ein ausgeklügeltes Rattenmodell und ein Fallbericht bei einem Menschen haben das Potenzial von Norfloxacin, einem weit verbreiteten, billigen und ungiftigen Antibiotikum, zur Abschwächung dieser Wirkungen und zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung, die den wichtigsten Beitrag zu Morbidität und Mortalität leistet, bestätigt HPS.

Angesichts der düsteren Prognose dieser Krankheit, der biologischen Plausibilität der Hypothese und der minimal vorhersehbaren schädlichen Folgen des Eingriffs obliegt es der wissenschaftlichen Gemeinschaft, diese Theorie formell zu testen.

A. Ziele

• Bewertung des Ausmaßes und der Standardabweichung der Änderung von AaDO2 mit Norfloxacin-Behandlung bei Patienten mit HPS und Prä-HPS, um genaue Schätzungen der Stichprobengröße für eine zukünftige große randomisierte kontrollierte Studie zur Verabreichung von Norfloxacin bei der Behandlung von HPS zu ermöglichen
• um die Rekrutierung und Bindung von Probanden zu bewerten, um die Machbarkeit einer zukünftigen großen randomisierten kontrollierten Studie zur Verabreichung von Norfloxacin bei der Behandlung von HPS und Prä-HPS zu bestimmen
• zur qualitativen Bewertung der Nützlichkeit einer Reihe neuer Maßnahmen, die bei dieser Patientengruppe noch nie verwendet wurden (Basislinien-Dyspnoe-Index (BDI), Übergangs-Dyspnoe-Index (TDI), Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)
• um die hypothetische Rolle von alveolärem NO (gemessen durch ausgeatmetes NO) als Vermittler in der Beziehung zwischen der Verabreichung von Norfloxacin und AaDO2 zu bewerten

Methoden

ich. Überblick über das Studiendesign – Intervention und Manöver

Dies ist eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit einem Crossover-Design an einem einzigen Universitätszentrum (University of Toronto). Die Intervention besteht in der Exposition gegenüber Norfloxacin (400 mg p.o. 2-mal täglich) über einen Zeitraum von 4 Wochen im Vergleich zu einer identischen Placebo-Behandlung. Im Crossover-Design erhalten alle Probanden sowohl Norfloxacin als auch das Placebo-Medikament, aber die Reihenfolge der Behandlung wird randomisiert, wie im nachstehenden Studienmanöver beschrieben.

Lernmanöver:

Förderfähige Themen werden von Drs identifiziert. Faughnan und Gupta. Sie werden anschließend vom Respirologie-Forschungskoordinator rekrutiert (siehe Details unten). Als nächstes wird der Krankenhausapotheker jedem Probanden eine 4-Wochen-Versorgung von entweder Norfloxacin 400 mg p.o. Der Apotheker ist die einzige Person, die während der gesamten Studie über die Behandlungszuordnung informiert ist (Probanden, Forschungskoordinator, behandelnde Ärzte und Ergebnisbewerter sind verblindet). Nach der anfänglichen 4-wöchigen Behandlung gibt es eine 4-wöchige Auswaschphase, nach der der Apotheker jedem Probanden eine 4-wöchige Versorgung mit dem alternativen Wirkstoff (Crossover) zur Verfügung stellt (siehe Abbildung 2).

ii. Messungen - Ergebnisse Ergebnisse

Der primäre Endpunkt dieser Studie ist der Unterschied in der Veränderung von AaDO2 im Behandlungsverlauf zwischen Behandlungs- und Placebogruppe. Die sekundären Endpunkte umfassen den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (paO2), das ausgeatmete NO, die Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), das Herzzeitvolumen (CO), den gesamten peripheren Widerstand (TPR), den systolischen Druck der Lungenarterie (PAP) (im Echokardiogramm). , Endotoxinspiegel, Endothelin-1 (ET-1)-Spiegel, MELD-Score (Modell für Lebererkrankungen im Endstadium) (basierend auf Kreatinin, Bilirubin und INR), Baseline-Dyspnoe-Index (BDI), Übergangs-Dyspnoe-Index (TDI) und Fragebogen zu chronischen Atemwegserkrankungen (CRQ).

Bewertung der Ergebnisse Siehe beigefügte „Verfahrenstabelle“ und „Datenerfassungsblatt“.

Nach der Randomisierung werden die Probanden zum Zeitpunkt 0 (Woche 0) einer ersten Bewertung unterzogen, mit:

1. Blutzucker (pO2, AaDO2)
2. Lungenfunktionstests: ausgeatmetes NO, DLCO
3. BP, Echokardiogramm: CO, TPR, PAP
4. Bluttests: INR, Bilirubin, Kreatinin (MELD-Score), Leberenzyme (ALT, AST, ALP, Bilirubin), Albumin, Endotoxinspiegel, ET-1-Spiegel
5. Fragebögen: BDI/TDI, CRQ
6. Anamnese und körperliche Untersuchung durch den Studienarzt

Alle diese Maßnahmen werden nach 4 Wochen (Ende des ersten Behandlungszyklus), 8 Wochen (vor Beginn des nächsten Behandlungszyklus) und 12 Wochen (Ende des zweiten Behandlungszyklus) wiederholt. Zusätzlich werden ABG und ausgeatmetes NO allein nach 2 Wochen und 10 Wochen (in der Mitte jeder Behandlungsperiode) wiederholt. Schließlich wird Blut (40 ml) zum Zeitpunkt 0, 4, 8, 12 Wochen entnommen und zur Messung zukünftiger Variablen aufbewahrt.