诺氟沙星治疗肝肺综合征的初步研究

研究问题：

这是一项试点研究；基本的研究问题是：

服用诺氟沙星是否会降低 HPS 和 HPS 前期患者的肺泡-动脉氧梯度 (AaDO2)？

然而，对于这个特定的试点研究，研究问题是：

在 HPS 和前 HPS 受试者中，诺氟沙星治疗后 A-a 梯度变化的幅度和标准差是多少？

这是为了能够为未来诺氟沙星给药治疗 HPS 和前期 HPS 的大型随机对照试验准确估计样本量。

意义：

HPS 和前期 HPS 是一种发病率高且死亡率高得惊人的疾病。 原位肝移植 (OLT) 是唯一有效的治疗方法，其本身会威胁到这些患者的显着手术死亡率。

越来越多的文献为肠道细菌易位和继发性肺一氧化氮 (NO) 过量产生在 HPS 病理生理学中的作用建立了一个优雅而令人信服的案例。

一个复杂的大鼠模型和一个人类受试者的病例报告支持了诺氟沙星的潜力，诺氟沙星是一种广泛使用、廉价且无毒的抗生素，可以减轻这些影响并改善氧合作用，这是导致发病率和死亡率最重要的因素高压钠灯。

鉴于这种疾病的预后不良、该假设的生物学合理性以及干预措施可预见的最小有害后果，科学界有必要正式检验这一理论。

A. 目标

• 评估 HPS 和前 HPS 受试者接受诺氟沙星治疗后 AaDO2 变化的幅度和标准差，以便为未来诺氟沙星给药治疗 HPS 的大型随机对照试验准确估计样本量
• 评估受试者招募和保留，以确定未来诺氟沙星给药治疗 HPS 和前期 HPS 的大型随机对照试验的可行性
• 定性评估一些从未在该受试者人群中使用过的新措施的有效性（基线呼吸困难指数 (BDI)、过渡性呼吸困难指数 (TDI)、慢性呼吸系统疾病问卷 (CRQ)
• 评估肺泡 NO（通过呼出的 NO 测量）作为诺氟沙星给药与 AaDO2 之间关系的中介的假设作用

方法

我。研究设计概述 - 干预和机动

这是一个单一大学中心（多伦多大学）的随机对照试验研究，采用交叉设计。 与相同的安慰剂治疗相比，干预措施是在 4 周内接触诺氟沙星（400 mg po bid）。 在交叉设计中，所有受试者都将接受诺氟沙星和安慰剂药物治疗，但治疗顺序将是随机的，详见下文研究策略。

学习机动：

符合条件的受试者将由 Drs 确定。 福南和古普塔。 他们随后将由呼吸学研究协调员招募（详见下文）。 接下来，医院药剂师将根据预先确定的计算机随机化方案，为每位受试者提供为期 4 周的诺氟沙星 400 mg po bid 或相同的安慰剂。 药剂师将是整个研究中唯一知道治疗分配的人（受试者、研究协调员、治疗医师和结果评估员将被蒙蔽）。 在最初的 4 周治疗后，将有 4 周的洗脱期，之后药剂师将为每位受试者提供 4 周的替代药物供应（交叉）（见图 2）。

二.测量 - 结果 结果

本研究的主要终点是治疗组和安慰剂组在治疗过程中 AaDO2 变化的差异。 次要终点包括动脉氧分压 (paO2)、呼出一氧化氮、肺一氧化碳扩散容量 (DLCO)、心输出量 (CO)、总外周阻力 (TPR)、肺动脉收缩压 (PAP)（在超声心动图上） 、内毒素水平、内皮素-1 (ET-1) 水平、MELD 评分（终末期肝病模型）（基于肌酐、胆红素和 INR）、基线呼吸困难指数 (BDI)、过渡性呼吸困难指数 (TDI) 和慢性呼吸系统疾病问卷 (CRQ)。

结果评估 请参见所附“程序表”和“数据收集表”。

一旦随机化，受试者将在时间 0（第 0 周）进行初步评估，其中：

1. ABG（pO2、AaDO2）
2. 肺功能检查：呼出气 NO、DLCO
3. 血压、超声心动图：CO、TPR、PAP
4. 血液检查：INR、胆红素、肌酐（MELD 评分）、肝酶（ALT、AST、ALP、胆红素）、白蛋白、内毒素水平、ET-1 水平
5. 调查问卷：BDI/TDI、CRQ
6. 研究医师进行的病史和体格检查

所有这些措施将在 4 周（第一个疗程结束）、8 周（下一个疗程开始前）和 12 周（第二个疗程结束）后重复。 此外，将在 2 周和 10 周（每个治疗期的中途）单独重复 ABG 和呼出的 NO。 最后，将在第 0、4、8、12 周的时间抽取血液（40 毫升）并储存以用于未来变量的测量。