Een pilootstudie van norfloxacine voor hepatopulmonaal syndroom

Onderzoeksvraag:

Dit is een pilotstudie; de fundamentele onderzoeksvraag is:

Verlaagt de toediening van norfloxacine de alveolaire-arteriële zuurstofgradiënt (AaDO2) bij patiënten met HPS en pre-HPS?

Voor deze specifieke pilotstudie is de onderzoeksvraag echter:

Wat is de grootte en standaarddeviatie van de verandering in de A-a-gradiënt bij behandeling met norfloxacine bij proefpersonen met HPS en pre-HPS?

Dit is om nauwkeurige schattingen van de steekproefomvang mogelijk te maken voor een toekomstige grote gerandomiseerde gecontroleerde studie van toediening van norfloxacine bij de behandeling van HPS en pre-HPS.

Betekenis:

HPS en pre-HPS is een ziekte met een hoge morbiditeit en een alarmerend hoge mortaliteit. Orthotope levertransplantatie (OLT) is de enige effectieve behandeling en bedreigt op zichzelf al een aanzienlijke operatieve mortaliteit bij deze patiënten.

Een groeiende hoeveelheid literatuur heeft een elegante en overtuigende argumenten opgeleverd voor de rol van darmbacteriële translocatie en secundaire pulmonale stikstofmonoxide (NO) overproductie in de pathofysiologie van HPS.

Een geavanceerd rattenmodel en een casusrapport bij een menselijke proefpersoon hebben het potentieel ondersteund voor norfloxacine, een algemeen verkrijgbaar, goedkoop en niet-toxisch antibioticum, om deze effecten te verzachten en de oxygenatie te verbeteren, wat de belangrijkste bijdrage levert aan zowel morbiditeit als mortaliteit in HPS.

Gezien de sombere prognose van deze ziekte, de biologische plausibiliteit van de hypothese en de minimale voorzienbare nadelige gevolgen van de interventie, betaamt het de wetenschappelijke gemeenschap om deze theorie formeel te testen.

A. Doelstellingen

• om de omvang en standaarddeviatie van de verandering in AaDO2 met behandeling met norfloxacine bij proefpersonen met HPS en pre-HPS te evalueren, om nauwkeurige schattingen van de steekproefomvang mogelijk te maken voor een toekomstige grote gerandomiseerde gecontroleerde studie van toediening van norfloxacine bij de behandeling van HPS
• om rekrutering en retentie van proefpersonen te evalueren, om de haalbaarheid te bepalen van een toekomstige grote gerandomiseerde gecontroleerde studie van toediening van norfloxacine bij de behandeling van HPS en pre-HPS
• om het nut kwalitatief te evalueren van een aantal nieuwe maatregelen die nog nooit zijn gebruikt in deze populatie (baseline dyspnoe-index (BDI), overgangsdyspnoe-index (TDI), Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)
• om de veronderstelde rol van alveolaire NO (gemeten door uitgeademde NO) als intermediair in de relatie tussen toediening van norfloxacine en AaDO2 te evalueren

methoden

i. Overzicht van studieontwerp - interventie en manoeuvre

Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie met een gekruist ontwerp van één universitair centrum (Universiteit van Toronto). De interventie is blootstelling aan norfloxacine (400 mg po bid) gedurende een periode van 4 weken, vergeleken met een identieke placebobehandeling. In het cross-overontwerp zullen alle proefpersonen zowel norfloxacine als de placebomedicatie krijgen, maar de volgorde van behandeling zal willekeurig zijn, zoals beschreven in de onderzoeksmanoeuvre hieronder.

Studiemanoeuvre:

Geschikte proefpersonen worden geïdentificeerd door Drs. Faughnan en Gupta. Vervolgens worden ze aangeworven door de onderzoekscoördinator respirologie (zie details hieronder). Vervolgens zal de ziekenhuisapotheker elke proefpersoon gedurende 4 weken voorzien van ofwel norfloxacine 400 mg po bid, of een identieke placebo, volgens het vooraf bepaalde gecomputeriseerde randomisatieschema. De apotheker zal de enige persoon zijn die op de hoogte is van de behandelingstoewijzing tijdens het onderzoek (proefpersonen, onderzoekscoördinator, behandelend artsen en uitkomstbeoordelaars zullen geblindeerd zijn). Na de initiële behandeling van 4 weken zal er een wash-outperiode van 4 weken zijn, waarna de apotheker elke proefpersoon een voorraad van 4 weken van het alternatieve middel zal geven (crossover) (zie figuur 2).

ii. Metingen - uitkomsten Uitkomsten

Het primaire eindpunt in deze studie is het verschil in de verandering in AaDO2 gedurende de behandelingskuur tussen behandelings- en placebogroepen. De secundaire eindpunten omvatten partiële druk van arteriële zuurstof (paO2), uitgeademde NO, diffusie longcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO), cardiale output (CO), totale perifere weerstand (TPR), systolische druk in de longslagader (PAP) (op echocardiogram) , endotoxineniveaus, endotheline-1 (ET-1) niveaus, MELD-score (model voor eindstadium leverziekte) (gebaseerd op creatinine, bilirubine en INR), baseline dyspneu-index (BDI), overgangsdyspnoe-index (TDI), en Vragenlijst chronische luchtwegaandoeningen (CRQ).

Beoordeling van de resultaten Zie bijgevoegde "proceduretabel" en "gegevensverzamelingsblad".

Eenmaal gerandomiseerd, ondergaan proefpersonen een eerste beoordeling op tijdstip 0 (week 0), met:

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. longfunctietesten: uitgeademd NO, DLCO
3. BP, echocardiogram: CO, TPR, PAP
4. bloedonderzoek: INR, bilirubine, creatinine (MELD-score), leverenzymen (ALT, AST, ALP, bilirubine), albumine, endotoxinegehalte, ET-1-gehalte
5. vragenlijsten: BDI/TDI, CRQ
6. anamnese en lichamelijk onderzoek door studiearts

Al deze maatregelen worden na 4 weken (einde van de eerste behandelingskuur), 8 weken (voor aanvang van de volgende behandelingskuur) en 12 weken (einde van de tweede behandelingskuur) herhaald. Bovendien zullen ABG en uitgeademde NO alleen worden herhaald na 2 weken en 10 weken (halverwege elke behandelingsperiode). Ten slotte wordt bloed (40 ml) afgenomen op tijdstip 0, 4, 8, 12 weken en opgeslagen voor meting van toekomstige variabelen.