En pilotstudie av norfloxacin for hepatopulmonal syndrom

Forskningsspørsmål:

Dette er en pilotstudie; det grunnleggende forskningsspørsmålet er:

Reduserer administrering av norfloxacin Alveolar-arteriell oksygengradient (AaDO2) hos pasienter med HPS og pre-HPS?

For denne spesielle pilotstudien er imidlertid forskningsspørsmålet:

Hva er størrelsen og standardavviket for endringen i A-a gradient med norfloksacinbehandling hos personer med HPS og pre-HPS?

Dette er for å muliggjøre nøyaktige prøvestørrelsesestimater for en fremtidig stor randomisert kontrollert studie av norfloksacinadministrasjon i behandling av HPS og pre-HPS.

Betydning:

HPS og pre-HPS er en sykdom som har høy sykelighet og alarmerende høy dødelighet. Ortotopisk levertransplantasjon (OLT) er eneste effektive behandling, og truer i seg selv en betydelig operasjonsdødelighet hos disse pasientene.

En voksende mengde litteratur har bygget en elegant og overbevisende sak for rollen til tarmbakteriell translokasjon og sekundær pulmonal nitrogenoksid (NO) overproduksjon i patofysiologien til HPS.

En sofistikert rottemodell og en kasusrapport i et menneske har støttet potensialet for norfloxacin, et allment tilgjengelig, billig og ikke-toksisk antibiotikum, for å dempe disse effektene og forbedre oksygenering, som er den viktigste bidragsyteren til både sykelighet og dødelighet i HPS.

Gitt den dystre prognosen for denne sykdommen, den biologiske plausibiliteten til hypotesen og de minimale forutsigbare skadelige konsekvensene av intervensjonen, påstår det vitenskapelige samfunn å formelt teste denne teorien.

A. Mål

• å evaluere størrelsen og standardavviket til endringen i AaDO2 med norfloxacin-behandling hos personer med HPS og pre-HPS, for å muliggjøre nøyaktige prøvestørrelsesestimater for en fremtidig stor randomisert-kontrollert studie av norfloxacin-administrasjon i behandling av HPS
• å evaluere rekruttering og oppbevaring av emner, for å bestemme gjennomførbarheten av en fremtidig stor randomisert-kontrollert studie av norfloxacin-administrasjon i behandling av HPS og pre-HPS
• å kvalitativt evaluere nytten av en rekke nye tiltak som aldri har blitt brukt i denne fagpopulasjonen (baseline dyspné-indeks (BDI), transitional dyspnéa-indeks (TDI), Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)
• å evaluere den antatte rollen til alveolær NO (målt ved utåndet NO) som mellomledd i forholdet mellom administrering av norfloxacin og AaDO2

Metoder

Jeg. Oversikt over Studiedesign - intervensjon og manøver

Dette er et enkeltuniversitetssenter (University of Toronto), randomisert, kontrollert pilotstudie med crossover-design. Intervensjonen er eksponering for norfloxacin (400 mg po bid) i en 4-ukers periode, sammenlignet med en identisk placebobehandling. I crossover-designet vil alle forsøkspersonene motta både norfloxacin og placebomedisinen, men behandlingsrekkefølgen vil bli randomisert, som beskrevet i studiemanøveren nedenfor.

Studiemanøver:

Kvalifiserte emner vil bli identifisert av Drs. Faughnan og Gupta. De vil deretter bli rekruttert av respirologisk forskningskoordinator (se detaljer nedenfor). Deretter vil sykehusfarmasøyten gi hvert forsøksperson en 4-ukers forsyning av enten norfloxacin 400 mg po bid, eller en identisk placebo, i henhold til det forhåndsbestemte datastyrte randomiseringsskjemaet. Farmasøyten vil være den eneste personen som er klar over behandlingstildelingen gjennom hele studien (fag, forskningskoordinator, behandlende leger og resultatbedømmere vil bli blindet). Etter den første 4-ukers behandlingen vil det være en 4-ukers utvaskingsperiode, hvoretter farmasøyten vil gi hvert forsøksperson en 4-ukers forsyning av det alternative midlet (crossover) (se figur 2).

ii. Målinger - utfall Utfall

Det primære endepunktet i denne studien er forskjellen i endringen i AaDO2 over behandlingsforløpet, mellom behandlings- og placebogruppene. De sekundære endepunktene inkluderer partialtrykk av arterielt oksygen (paO2), utåndet NO, diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO), hjertevolum (CO), total perifer motstand (TPR), pulmonalt arterielt systolisk trykk (PAP) (på ekkokardiogram) , endotoksinnivåer, endotelin-1 (ET-1) nivåer, MELD-score (modell for leversykdom i sluttstadiet) (basert på kreatinin, bilirubin og INR), baseline dyspnéindeks (BDI), overgangsdyspnéindeks (TDI), og Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ).

Vurdering av resultater Se vedlagte "prosedyretabell" og "datainnsamlingsark."

Når de er randomisert, vil forsøkspersonene gjennomgå innledende vurdering på tidspunkt 0 (uke 0), med:

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. lungefunksjonstester: utåndet NO, DLCO
3. BP, ekkokardiogram: CO, TPR, PAP
4. blodprøver: INR, bilirubin, kreatinin (MELD-score), leverenzymer (ALT, AST, ALP, bilirubin), albumin, endotoksinnivå, ET-1 nivåer
5. spørreskjemaer: BDI/TDI, CRQ
6. historie og fysisk eksamen av studielege

Alle disse tiltakene gjentas etter 4 uker (slutt på første behandlingskur), 8 uker (før start av neste behandlingskur) og 12 uker (slutt på andre behandlingskur). I tillegg vil ABG og utåndet NO alene gjentas etter 2 uker og 10 uker (midtveis i hver behandlingsperiode). Til slutt vil blod (40 ml) bli tappet på tidspunkt 0, 4, 8, 12 uker og lagret for måling av fremtidige variabler.