Пилотное исследование норфлоксацина при гепатопульмональном синдроме

Исследовать вопрос:

Это пилотное исследование; Фундаментальный вопрос исследования:

Снижает ли введение норфлоксацина альвеолярно-артериальный градиент кислорода (AaDO2) у пациентов с ГПС и пре-ГПС?

Тем не менее, для этого конкретного экспериментального исследования исследовательский вопрос заключается в следующем:

Какова величина и стандартное отклонение изменения градиента А-а при лечении норфлоксацином у пациентов с ГПС и пред-ГПС?

Это делается для того, чтобы обеспечить точную оценку размера выборки для будущего крупного рандомизированного контролируемого исследования применения норфлоксацина при лечении СГП и пре-СГП.

Значение:

HPS и pre-HPS - это заболевание, которое несет в себе высокую заболеваемость и тревожно высокую смертность. Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) является единственным эффективным методом лечения и сама по себе грозит значительной операционной смертностью у этих пациентов.

Растущее количество литературы создало элегантные и убедительные доказательства роли кишечной бактериальной транслокации и вторичной легочной гиперпродукции оксида азота (NO) в патофизиологии СГП.

Сложная модель на крысах и описание случая у человека подтвердили способность норфлоксацина, широко доступного, дешевого и нетоксичного антибиотика, смягчать эти эффекты и улучшать оксигенацию, которая является наиболее важным фактором как заболеваемости, так и смертности в ГЭС.

Учитывая мрачный прогноз этого заболевания, биологическую правдоподобность гипотезы и минимальные предсказуемые пагубные последствия вмешательства, научному сообществу надлежит официально проверить эту теорию.

А. Цели

• оценить величину и стандартное отклонение изменения AaDO2 при лечении норфлоксацином у субъектов с ГФС и до ГФС, чтобы обеспечить точную оценку размера выборки для будущего большого рандомизированного контролируемого исследования применения норфлоксацина при лечении ГФС
• оценить привлечение и удержание субъектов, чтобы определить возможность будущего крупного рандомизированного контролируемого исследования применения норфлоксацина при лечении СГП и пре-СГП
• качественно оценить полезность ряда новых показателей, которые никогда не использовались в этой популяции субъектов (исходный индекс одышки (BDI), переходный индекс одышки (TDI), опросник хронических респираторных заболеваний (CRQ)
• оценить предполагаемую роль альвеолярного NO (измеряемого по выдыхаемому NO) как посредника во взаимосвязи между введением норфлоксацина и AaDO2

Методы

я. Обзор дизайна исследования — вмешательство и маневр

Это одноуниверситетский центр (Университет Торонто), рандомизированное контролируемое пилотное исследование с перекрестным дизайном. Вмешательство представляет собой воздействие норфлоксацина (400 мг перорально два раза в день) в течение 4-недельного периода по сравнению с идентичным лечением плацебо. В перекрестном дизайне все субъекты будут получать как норфлоксацин, так и плацебо, но порядок лечения будет рандомизированным, как подробно описано в ходе исследования ниже.

Учебный маневр:

Подходящие предметы будут определены докторами. Фоннан и Гупта. Впоследствии они будут наняты координатором исследований в области респирологии (подробности см. ниже). Затем фармацевт больницы предоставит каждому субъекту 4-недельный запас либо норфлоксацина 400 мг перорально два раза в день, либо идентичного плацебо в соответствии с заранее определенной компьютеризированной схемой рандомизации. Фармацевт будет единственным лицом, осведомленным о распределении лечения на протяжении всего исследования (испытуемые, координатор исследования, лечащие врачи и оценщики результатов будут ослеплены). После первоначального 4-недельного лечения будет 4-недельный период вымывания, после чего фармацевт предоставит каждому субъекту 4-недельный запас альтернативного агента (переход) (см. Рисунок 2).

II. Измерения - результаты

Первичной конечной точкой в ​​этом исследовании является разница в изменении AaDO2 в течение курса лечения между группами лечения и плацебо. Вторичные конечные точки включают парциальное давление артериального кислорода (paO2), выдыхаемый NO, диффузионную емкость легких по монооксиду углерода (DLCO), сердечный выброс (CO), общее периферическое сопротивление (TPR), систолическое давление в легочной артерии (PAP) (на эхокардиограмме). , уровни эндотоксина, уровни эндотелина-1 (ET-1), показатель MELD (модель терминальной стадии заболевания печени) (на основе креатинина, билирубина и МНО), исходный индекс одышки (BDI), переходный индекс одышки (TDI) и Опросник хронических респираторных заболеваний (CRQ).

Оценка результатов См. прилагаемые «таблицу процедур» и «лист сбора данных».

После рандомизации субъекты будут проходить первоначальную оценку в момент времени 0 (неделя 0) с:

1. АБГ (pO2, AaDO2)
2. легочные функциональные пробы: выдыхаемый NO, DLCO
3. АД, эхокардиограмма: СВ, ОПСС, ПАД
4. анализы крови: МНО, билирубин, креатинин (оценка MELD), ферменты печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин), альбумин, уровень эндотоксинов, уровень ЭТ-1
5. опросники: BDI/TDI, CRQ
6. сбор анамнеза и медицинский осмотр врачом-исследователем

Все эти меры будут повторяться через 4 недели (конец первого курса лечения), 8 недель (перед началом следующего курса лечения) и 12 недель (конец второго курса лечения). Кроме того, через 2 недели и 10 недель (в середине каждого периода лечения) будут повторяться только ABG и выдыхаемый NO. Наконец, кровь (40 мл) будет взята во время 0, 4, 8, 12 недель и сохранена для измерения будущих переменных.