Um estudo piloto de norfloxacina para síndrome hepatopulmonar

Questão de pesquisa:

Este é um estudo piloto; a questão fundamental de pesquisa é:

A administração de norfloxacina reduz o gradiente Alveolar-arterial de oxigênio (AaDO2) em pacientes com HPS e pré-HPS?

No entanto, para este estudo piloto específico, a questão de pesquisa é:

Qual é a magnitude e o desvio padrão da mudança no gradiente A-a com o tratamento com norfloxacina em indivíduos com HPS e pré-HPS?

Isso é para permitir estimativas precisas do tamanho da amostra para um futuro grande estudo randomizado controlado de administração de norfloxacina no tratamento de HPS e pré-HPS.

Significado:

HPS e pré-HPS é uma doença que carrega uma alta morbidade e uma mortalidade alarmantemente alta. O transplante hepático ortotópico (OLT) é o único tratamento eficaz e, por si só, ameaça uma mortalidade operatória significativa nesses pacientes.

Um crescente corpo de literatura construiu um argumento elegante e convincente para o papel da translocação bacteriana intestinal e da superprodução pulmonar secundária de óxido nítrico (NO) na fisiopatologia da HPS.

Um modelo de rato sofisticado e um relato de caso em um sujeito humano apoiaram o potencial da norfloxacina, um antibiótico amplamente disponível, barato e não tóxico, para mitigar esses efeitos e melhorar a oxigenação, que é o contribuinte mais importante para a morbidade e mortalidade em HPS.

Dado o péssimo prognóstico dessa doença, a plausibilidade biológica da hipótese e as consequências deletérias previsíveis mínimas da intervenção, cabe à comunidade científica testar formalmente essa teoria.

A. Objetivos

• para avaliar a magnitude e o desvio padrão da mudança em AaDO2 com tratamento com norfloxacina em indivíduos com HPS e pré-HPS, para permitir estimativas precisas do tamanho da amostra para um futuro grande estudo randomizado controlado de administração de norfloxacina no tratamento de HPS
• avaliar o recrutamento e a retenção de indivíduos, a fim de determinar a viabilidade de um futuro grande estudo randomizado controlado de administração de norfloxacina no tratamento de HPS e pré-HPS
• avaliar qualitativamente a utilidade de uma série de novas medidas que nunca foram utilizadas nesta população (índice de dispneia basal (BDI), índice de dispneia transicional (TDI), Questionário de Doenças Respiratórias Crônicas (CRQ)
• avaliar o papel hipotético do NO alveolar (medido pelo NO exalado) como intermediário na relação entre a administração de norfloxacina e a AaDO2

Métodos

eu. Visão geral do desenho do estudo - intervenção e manobra

Este é um centro universitário único (Universidade de Toronto), randomizado, controlado, com um desenho cruzado. A intervenção é a exposição à norfloxacina (400 mg VO duas vezes por dia) por um período de 4 semanas, em comparação com um tratamento placebo idêntico. No projeto cruzado, todos os indivíduos receberão tanto norfloxacina quanto a medicação placebo, mas a ordem do tratamento será randomizada, conforme detalhado na manobra do estudo, abaixo.

manobra de estudo:

Os indivíduos elegíveis serão identificados pelos Drs. Faughnan e Gupta. Posteriormente, serão recrutados pelo coordenador da pesquisa em respirologia (ver detalhes abaixo). Em seguida, o farmacêutico hospitalar fornecerá a cada indivíduo um suprimento de 4 semanas de norfloxacina 400 mg VO duas vezes ou um placebo idêntico, de acordo com o esquema de randomização computadorizada pré-determinado. O farmacêutico será a única pessoa ciente da alocação do tratamento ao longo do estudo (sujeitos, coordenador da pesquisa, médicos assistentes e avaliadores de resultados serão cegos). Após o tratamento inicial de 4 semanas, haverá um período de washout de 4 semanas, após o qual o farmacêutico fornecerá a cada paciente um suprimento de 4 semanas do agente alternativo (crossover) (ver figura 2).

ii. Medições - resultados Resultados

O endpoint primário neste estudo é a diferença na mudança de AaDO2 ao longo do tratamento, entre os grupos de tratamento e placebo. Os endpoints secundários incluem pressão parcial de oxigênio arterial (paO2), NO exalado, capacidade pulmonar de difusão de monóxido de carbono (DLCO), débito cardíaco (CO), resistência periférica total (TPR), pressão sistólica da artéria pulmonar (PAP) (no ecocardiograma) , níveis de endotoxina, níveis de endotelina-1 (ET-1), pontuação MELD (modelo para doença hepática em estágio terminal) (baseado em creatinina, bilirrubina e INR), índice de dispneia basal (BDI), índice de dispneia transicional (TDI) e Questionário de Doenças Respiratórias Crônicas (CRQ).

Avaliação dos resultados Consulte a "tabela de procedimentos" e a "folha de coleta de dados" anexas.

Uma vez randomizados, os indivíduos passarão por avaliação inicial no tempo 0 (semana 0), com:

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. provas de função pulmonar: NO exalado, DLCO
3. PA, ecocardiograma: CO, TPR, PAP
4. exames de sangue: INR, bilirrubina, creatinina (escore MELD), enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP, bilirrubina), albumina, nível de endotoxina, níveis de ET-1
5. questionários: BDI/TDI, CRQ
6. história e exame físico pelo médico do estudo

Todas essas medidas serão repetidas após 4 semanas (final do primeiro ciclo de tratamento), 8 semanas (antes do início do próximo ciclo de tratamento) e 12 semanas (final do segundo ciclo de tratamento). Além disso, ABG e NO exalado sozinhos serão repetidos em 2 semanas e 10 semanas (no meio de cada período de tratamento). Finalmente, sangue (40 ml) será coletado nos tempos 0, 4, 8, 12 semanas e armazenado para medição de variáveis ​​futuras.