En pilotundersøgelse af norfloxacin mod hepatopulmonært syndrom

Forskningsspørgsmål:

Dette er en pilotundersøgelse; det grundlæggende forskningsspørgsmål er:

Reducerer administration af norfloxacin Alveolar-arteriel oxygengradient (AaDO2) hos patienter med HPS og præ-HPS?

Men for denne særlige pilotundersøgelse er forskningsspørgsmålet:

Hvad er størrelsen og standardafvigelsen af ​​ændringen i A-a gradient med norfloxacinbehandling hos personer med HPS og præ-HPS?

Dette er for at muliggøre nøjagtige estimeringer af prøvestørrelse for et fremtidigt stort randomiseret kontrolleret forsøg med norfloxacinadministration i behandlingen af ​​HPS og præ-HPS.

Betydning:

HPS og præ-HPS er en sygdom, der bærer en høj sygelighed og en alarmerende høj dødelighed. Ortotopisk levertransplantation (OLT) er den eneste effektive behandling, og truer i sig selv en betydelig operationsdødelighed hos disse patienter.

En voksende mængde litteratur har bygget et elegant og overbevisende argument for rollen af ​​tarmbakteriel translokation og sekundær pulmonal nitrogenoxid (NO) overproduktion i patofysiologien af ​​HPS.

En sofistikeret rottemodel og en caserapport i et menneske har understøttet potentialet for norfloxacin, et bredt tilgængeligt, billigt og ikke-toksisk antibiotikum, til at afbøde disse virkninger og forbedre iltningen, som er den vigtigste bidragyder til både sygelighed og dødelighed i HPS.

I betragtning af den dystre prognose for denne sygdom, hypotesens biologiske plausibilitet og de minimale forudsigelige skadelige konsekvenser af indgrebet, påkommer det videnskabelige samfund formelt at teste denne teori.

A. Målsætninger

• at evaluere størrelsen og standardafvigelsen af ​​ændringen i AaDO2 med norfloxacinbehandling hos forsøgspersoner med HPS og præ-HPS for at muliggøre nøjagtige prøvestørrelsesestimater for et fremtidigt stort randomiseret kontrolleret forsøg med norfloxacinadministration i behandlingen af ​​HPS
• at evaluere rekruttering og fastholdelse af forsøgspersoner for at bestemme gennemførligheden af ​​et fremtidigt stort randomiseret-kontrolleret forsøg med norfloxacin-administration i behandlingen af ​​HPS og præ-HPS
• at kvalitativt evaluere nytten af ​​en række nye mål, der aldrig er blevet brugt i denne fagpopulation (baseline dyspnø-indeks (BDI), transitional dyspnø-indeks (TDI), Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)
• at evaluere den hypotese, som alveolær NO (målt ved udåndet NO) spiller som mellemled i forholdet mellem administration af norfloxacin og AaDO2

Metoder

jeg. Oversigt over Studiedesign - intervention og manøvre

Dette er et enkelt-universitetscenter (University of Toronto), randomiseret, kontrolleret pilotstudie med et crossover-design. Interventionen er eksponering for norfloxacin (400 mg po bid) i en 4-ugers periode sammenlignet med en identisk placebobehandling. I crossover-designet vil alle forsøgspersoner modtage både norfloxacin og placebomedicinen, men behandlingsrækkefølgen vil blive randomiseret, som beskrevet i undersøgelsens manøvre nedenfor.

Studiemanøvre:

Kvalificerede emner vil blive identificeret af Dr. Faughnan og Gupta. De vil efterfølgende blive rekrutteret af respirologisk forskningskoordinator (se detaljer nedenfor). Dernæst vil hospitalsfarmaceuten give hvert forsøgsperson en 4-ugers forsyning af enten norfloxacin 400 mg po bid eller en identisk placebo i henhold til det forudbestemte computerstyrede randomiseringsskema. Farmaceuten vil være den eneste person, der er opmærksom på behandlingstildelingen gennem hele undersøgelsen (forsøgspersoner, forskningskoordinator, behandlende læger og resultatbedømmere vil blive blindet). Efter den indledende 4-ugers behandling vil der være en 4-ugers udvaskningsperiode, hvorefter apoteket vil give hvert forsøgsperson 4 ugers forsyning af det alternative middel (crossover) (se figur 2).

ii. Målinger - resultater Udfald

Det primære endepunkt i denne undersøgelse er forskellen i ændringen i AaDO2 i løbet af behandlingsforløbet mellem behandlings- og placebogrupper. De sekundære endepunkter inkluderer partialtryk af arteriel ilt (paO2), udåndet NO, diffusionslungekapacitet for kulilte (DLCO), cardiac output (CO), total perifer modstand (TPR), pulmonal arterie systolisk tryk (PAP) (på ekkokardiogram) , endotoksinniveauer, endothelin-1 (ET-1) niveauer, MELD score (model for leversygdom i slutstadiet) (baseret på kreatinin, bilirubin og INR), baseline dyspnøindeks (BDI), overgangsdyspnøindeks (TDI) og Spørgeskema for kroniske luftvejssygdomme (CRQ).

Vurdering af resultater Se vedlagte "proceduretabel" og "dataindsamlingsark."

Når de er randomiseret, vil forsøgspersonerne gennemgå indledende vurdering på tidspunkt 0 (uge 0), med:

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. lungefunktionstest: udåndet NO, DLCO
3. BP, ekkokardiogram: CO, TPR, PAP
4. blodprøver: INR, bilirubin, kreatinin (MELD score), leverenzymer (ALT, AST, ALP, bilirubin), albumin, endotoksin niveau, ET-1 niveauer
5. spørgeskemaer: BDI/TDI, CRQ
6. historie og fysisk undersøgelse ved studielæge

Alle disse tiltag vil blive gentaget efter 4 uger (afslutning af første behandlingsforløb), 8 uger (før start af næste behandlingsforløb) og 12 uger (afslutning af andet behandlingsforløb). Derudover vil ABG og udåndet NO alene blive gentaget efter 2 uger og 10 uger (midtvejs i hver behandlingsperiode). Til sidst vil der blive udtaget blod (40 ml) på tidspunktet 0, 4, 8, 12 uger og opbevaret til måling af fremtidige variabler.