En pilotstudie av norfloxacin för hepatopulmonellt syndrom

Forskningsfråga:

Detta är en pilotstudie; den grundläggande forskningsfrågan är:

Minskar administrering av norfloxacin Alveolar-arteriell syregradient (AaDO2) hos patienter med HPS och pre-HPS?

Men för just denna pilotstudie är forskningsfrågan:

Vad är storleken och standardavvikelsen för förändringen i A-a-gradienten med norfloxacinbehandling hos patienter med HPS och pre-HPS?

Detta för att möjliggöra noggranna uppskattningar av provstorleken för en framtida stor randomiserad kontrollerad studie av norfloxacinadministrering vid behandling av HPS och pre-HPS.

Betydelse:

HPS och pre-HPS är en sjukdom som bär på en hög sjuklighet och en oroväckande hög dödlighet. Ortotopisk levertransplantation (OLT) är den enda effektiva behandlingen och hotar i sig en betydande operationsdödlighet hos dessa patienter.

En växande mängd litteratur har byggt upp ett elegant och övertygande argument för rollen av tarmbakteriell translokation och sekundär pulmonell kväveoxid (NO) överproduktion i patofysiologin av HPS.

En sofistikerad råttmodell och en fallrapport i en människa har stött potentialen för norfloxacin, ett allmänt tillgängligt, billigt och giftfritt antibiotikum, för att mildra dessa effekter och förbättra syresättningen, vilket är den viktigaste bidragsgivaren till både sjuklighet och dödlighet i HPS.

Med tanke på den dystra prognosen för denna sjukdom, hypotesens biologiska rimlighet och de minimala förutsebara skadliga konsekvenserna av interventionen, ankommer det på forskarvärlden att formellt testa denna teori.

A. Mål

• för att utvärdera storleken och standardavvikelsen för förändringen i AaDO2 med norfloxacinbehandling hos patienter med HPS och pre-HPS, för att möjliggöra noggranna uppskattningar av provstorleken för en framtida stor randomiserad kontrollerad studie av norfloxacinadministrering vid behandling av HPS
• att utvärdera rekrytering och retention av försökspersoner, för att fastställa genomförbarheten av en framtida stor randomiserad kontrollerad studie av norfloxacinadministrering vid behandling av HPS och pre-HPS
• att kvalitativt utvärdera användbarheten av ett antal nya mått som aldrig har använts i denna patientpopulation (baseline dyspnéindex (BDI), transitional dyspnéa index (TDI), Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ)
• att utvärdera den antagna rollen av alveolär NO (mätt med utandad NO) som en mellanhand i förhållandet mellan administrering av norfloxacin och AaDO2

Metoder

i. Översikt över Studiedesign - intervention och manöver

Detta är ett enskilt universitetscentrum (University of Toronto), randomiserad, kontrollerad pilotstudie med en crossover-design. Interventionen är exponering för norfloxacin (400 mg po bidd) under en 4-veckorsperiod, jämfört med en identisk placebobehandling. I crossover-designen kommer alla försökspersoner att få både norfloxacin och placebomedicinen, men behandlingsordningen kommer att randomiseras, som beskrivs i studiemanövern nedan.

Studiemanöver:

Kvalificerade ämnen kommer att identifieras av Drs. Faughnan och Gupta. De kommer därefter att rekryteras av respirologisk forskningskoordinator (se detaljer nedan). Därefter kommer sjukhusapoteket att förse varje patient med en 4-veckors leverans av antingen norfloxacin 400 mg po bid, eller en identisk placebo, enligt det förutbestämda datoriserade randomiseringsschemat. Apoteket kommer att vara den enda personen som känner till behandlingsfördelningen under hela studien (försökspersoner, forskningskoordinator, behandlande läkare och resultatbedömare kommer att bli blinda). Efter den inledande 4-veckorsbehandlingen kommer det att finnas en 4-veckors tvättperiod, varefter farmaceuten kommer att förse varje patient med 4 veckors leverans av det alternativa medlet (crossover) (se figur 2).

ii. Mätningar - utfall Utfall

Det primära effektmåttet i denna studie är skillnaden i förändringen av AaDO2 under behandlingsförloppet, mellan behandlings- och placebogrupper. De sekundära endpoints inkluderar partialtryck av arteriellt syre (paO2), utandad NO, diffusionslungkapacitet för kolmonoxid (DLCO), hjärtminutvolym (CO), totalt perifert motstånd (TPR), pulmonärt artärt systoliskt tryck (PAP) (på ekokardiogram) , endotoxinnivåer, endotelin-1 (ET-1) nivåer, MELD-poäng (modell för leversjukdom i slutstadiet) (baserat på kreatinin, bilirubin och INR), baslinjedyspnéindex (BDI), övergångsdyspnéindex (TDI), och Kronisk luftvägssjukdom frågeformulär (CRQ).

Bedömning av resultat Se bifogad "procedurtabell" och "datainsamlingsblad".

När de väl är randomiserade kommer försökspersonerna att genomgå en första bedömning vid tidpunkt 0 (vecka 0), med:

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. lungfunktionstester: utandad NO, DLCO
3. BP, ekokardiogram: CO, TPR, PAP
4. blodprov: INR, bilirubin, kreatinin (MELD-poäng), leverenzymer (ALT, AST, ALP, bilirubin), albumin, endotoxinnivå, ET-1-nivåer
5. frågeformulär: BDI/TDI, CRQ
6. historia och fysisk undersökning av studieläkare

Alla dessa åtgärder kommer att upprepas efter 4 veckor (slutet av första behandlingskuren), 8 veckor (före start av nästa behandlingskur) och 12 veckor (slutet av andra behandlingskuren). Dessutom kommer endast ABG och utandad NO att upprepas efter 2 veckor och 10 veckor (halvvägs i varje behandlingsperiod). Slutligen kommer blod (40 ml) att tas vid tidpunkten 0, 4, 8, 12 veckor och lagras för mätning av framtida variabler.