Une étude pilote sur la norfloxacine pour le syndrome hépatopulmonaire

Question de recherche:

Il s'agit d'une étude pilote ; la question de recherche fondamentale est la suivante :

L'administration de norfloxacine réduit-elle le gradient d'oxygène alvéolo-artériel (AaDO2) chez les patients atteints de SPH et de pré-SPH ?

Cependant, pour cette étude pilote particulière, la question de recherche est la suivante :

Quelle est l'amplitude et l'écart type de la variation du gradient A-a avec le traitement à la norfloxacine chez les sujets atteints de SPH et de pré-SPH ?

Ceci afin de permettre des estimations précises de la taille de l'échantillon pour un futur grand essai contrôlé randomisé sur l'administration de norfloxacine dans le traitement du SPH et du pré-SPH.

Importance:

Le HPS et le pré-HPS est une maladie qui s'accompagne d'une morbidité élevée et d'une mortalité alarmante. La transplantation hépatique orthotopique (OLT) est le seul traitement efficace, et menace à elle seule une mortalité opératoire importante chez ces patients.

Un nombre croissant de publications a construit un cas élégant et convaincant pour le rôle de la translocation bactérienne intestinale et de la surproduction pulmonaire secondaire d'oxyde nitrique (NO) dans la physiopathologie du SHP.

Un modèle sophistiqué de rat et un rapport de cas chez un sujet humain ont soutenu le potentiel de la norfloxacine, un antibiotique largement disponible, bon marché et non toxique, pour atténuer ces effets et améliorer l'oxygénation, qui est le facteur le plus important de morbidité et de mortalité chez les SHP.

Compte tenu du sombre pronostic de cette maladie, de la plausibilité biologique de l'hypothèse et des conséquences délétères prévisibles minimales de l'intervention, il incombe à la communauté scientifique de tester formellement cette théorie.

A. Objectifs

• évaluer l'ampleur et l'écart type du changement d'AaDO2 avec le traitement à la norfloxacine chez les sujets atteints de SPH et de pré-SPH, afin de permettre des estimations précises de la taille de l'échantillon pour un futur grand essai contrôlé randomisé sur l'administration de norfloxacine dans le traitement du SPH
• évaluer le recrutement et la rétention des sujets, afin de déterminer la faisabilité d'un futur grand essai contrôlé randomisé sur l'administration de norfloxacine dans le traitement du SPH et du pré-SPH
• évaluer qualitativement l'utilité d'un certain nombre de nouvelles mesures qui n'ont jamais été utilisées dans cette population de sujets (indice de base de la dyspnée (BDI), indice de dyspnée transitionnelle (TDI), questionnaire sur les maladies respiratoires chroniques (CRQ)
• évaluer le rôle hypothétique du NO alvéolaire (mesuré par le NO expiré) en tant qu'intermédiaire dans la relation entre l'administration de norfloxacine et l'AaDO2

Méthodes

je. Aperçu de la conception de l'étude - intervention et manœuvre

Il s'agit d'une étude pilote contrôlée, randomisée et menée dans un seul centre universitaire (Université de Toronto) avec un plan croisé. L'intervention consiste en une exposition à la norfloxacine (400 mg po bid) pendant une période de 4 semaines, par rapport à un traitement placebo identique. Dans la conception croisée, tous les sujets recevront à la fois de la norfloxacine et le médicament placebo, mais l'ordre de traitement sera randomisé, comme détaillé dans la manœuvre de l'étude, ci-dessous.

Manœuvre d'étude :

Les sujets éligibles seront identifiés par les Drs. Faughnan et Gupta. Ils seront ensuite recrutés par le coordinateur de recherche en pneumologie (voir détails ci-dessous). Ensuite, le pharmacien hospitalier fournira à chaque sujet un approvisionnement de 4 semaines soit en norfloxacine 400 mg po bid, soit en un placebo identique, selon le schéma de randomisation informatisé prédéterminé. Le pharmacien sera la seule personne au courant de l'attribution du traitement tout au long de l'étude (les sujets, le coordinateur de la recherche, les médecins traitants et les évaluateurs des résultats seront en aveugle). Après le traitement initial de 4 semaines, il y aura une période de sevrage de 4 semaines, après quoi le pharmacien fournira à chaque sujet un approvisionnement de 4 semaines de l'agent alternatif (crossover) (voir figure 2).

ii. Mesures - résultats Résultats

Le critère d'évaluation principal de cette étude est la différence de variation de l'AaDO2 au cours du traitement, entre le groupe de traitement et le groupe placebo. Les paramètres secondaires comprennent la pression partielle d'oxygène artériel (paO2), le NO expiré, la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO), le débit cardiaque (CO), la résistance périphérique totale (TPR), la pression systolique de l'artère pulmonaire (PAP) (sur échocardiogramme) , les taux d'endotoxines, les taux d'endothéline-1 (ET-1), le score MELD (modèle d'hépatopathie en phase terminale) (basé sur la créatinine, la bilirubine et l'INR), l'indice de dyspnée de base (BDI), l'indice de dyspnée transitionnelle (TDI) et Questionnaire sur les maladies respiratoires chroniques (CRQ).

Évaluation des résultats Veuillez consulter le « tableau de procédure » ​​et la « fiche de collecte de données » ci-joints.

Une fois randomisés, les sujets subiront une évaluation initiale au temps 0 (semaine 0), avec :

1. ABG (pO2, AaDO2)
2. tests de la fonction pulmonaire : NO expiré, DLCO
3. TA, échocardiogramme : CO, TPR, PAP
4. tests sanguins : INR, bilirubine, créatinine (score MELD), enzymes hépatiques (ALT, AST, ALP, bilirubine), albumine, taux d'endotoxines, taux d'ET-1
5. questionnaires : BDI/TDI, CRQ
6. anamnèse et examen physique par le médecin de l'étude

Toutes ces mesures seront répétées après 4 semaines (fin du premier cycle de traitement), 8 semaines (avant le début du cycle de traitement suivant) et 12 semaines (fin du deuxième cycle de traitement). De plus, l'ABG et le NO expiré seuls seront répétés à 2 semaines et 10 semaines (au milieu de chaque période de traitement). Enfin, du sang (40 ml) sera prélevé au temps 0, 4, 8, 12 semaines et stocké pour la mesure des variables futures.