Eficacia y seguridad de adalimumab en sujetos pediátricos con enfermedad de Crohn de moderada a grave

Criterios de inclusión:

1. Sujetos entre las edades de 6 y 17 años, inclusive, antes de la dosificación inicial.
2. Sujetos con diagnóstico de enfermedad de Crohn durante más de 12 semanas antes de la selección, confirmado por endoscopia o evaluación radiológica.

3. PCDAI > 30 a pesar del tratamiento concurrente con un corticosteroide oral y/o azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) o metotrexato (MTX) como se define a continuación:

   • Corticoesteroide oral: prednisona de ≥ 10 mg/día o equivalente, pero sin exceder los 40 mg, con una dosis estable durante al menos dos semanas antes del inicio.
   • Azatioprina o 6-MP: dosis de AZA de ≥ 1,5 mg/kg/día o dosis de 6-MP de ≥ 1 mg/kg/día redondeada a la formulación de tableta disponible más cercana, o una dosis que sea la más alta tolerada por el sujeto, en la opinión del investigador (por ejemplo, debido a leucopenia, enzimas hepáticas elevadas, náuseas, etc.) durante al menos 8 semanas antes del inicio con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del inicio.
   • Dosis de MTX de ≥ 5 mg una vez a la semana, ya sea por vía subcutánea (SC), intramuscular (IM) u oral para sujetos cuyo peso corporal sea ≥ 20 kg, o una dosis que sea la más alta tolerada por el sujeto, en opinión del investigador (por ejemplo, debido a leucopenia, enzimas hepáticas elevadas, náuseas, etc.) durante al menos 8 semanas antes del inicio con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del inicio.
   • Dosis de MTX de 0,2 mg/kg, hasta 5 mg, una vez a la semana, ya sea SC, IM u oral para sujetos cuyo peso corporal sea < 20 kg, o una dosis que sea la más alta tolerada por el sujeto, en opinión del investigador (por ejemplo, debido a leucopenia, enzimas hepáticas elevadas, náuseas, etc.) durante al menos 8 semanas antes del inicio con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del inicio.

   • No se requerirá terapia concurrente para sujetos que en los últimos 2 años, en opinión del investigador, no hayan respondido o no hayan podido tolerar los corticosteroides sistémicos, AZA, 6-MP o MTX como se define a continuación:

     • Corticosteroides:

       • No pudo responder con éxito a los corticosteroides, o
       • Complicaciones médicas y/o eventos adversos (EA) de los corticosteroides que, a juicio de su médico, impiden su uso (p. psicosis, diabetes no controlada, osteoporosis u osteonecrosis).

     • Azatioprina, 6-MP o MTX: -

       • No pudo responder con éxito a estos medicamentos o
       • Complicaciones médicas y/o EA que, a juicio de su médico, imposibiliten su uso (p. reacción alérgica, pancreatitis, enzimas hepáticas elevadas, hepatitis o leucopenia).

4. Si eran mujeres, sujetos que eran sexualmente activos y en edad fértil que practicaban un método anticonceptivo aprobado durante todo el estudio y durante 150 días después de la finalización del estudio. Los ejemplos de métodos anticonceptivos aprobados incluyeron los siguientes:

   • Condones, esponja, espuma, jaleas, diafragma o dispositivo intrauterino (DIU)
   • Anticonceptivos orales, parenterales o intravaginales durante las 12 semanas previas a la administración de adalimumab
   • Una pareja vasectomizada.
5. El padre o tutor legal, según se requería, había firmado y fechado voluntariamente un formulario de consentimiento informado (IFC), aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC).
6. Función cardíaca, renal y hepática adecuada según lo determinado por el investigador principal y demostrado por evaluaciones de laboratorio de detección, cuestionarios y resultados del examen físico que están dentro de los límites normales.
7. El padre o tutor legal estaba dispuesto a supervisar activamente el almacenamiento y la administración del fármaco del estudio y asegurarse de que la hora de cada dosis se registrara con precisión en el diario del sujeto.
8. Sujetos que habían recibido previamente infliximab, siempre que el sujeto tuviera una respuesta inicial y luego interrumpiera el uso debido a una pérdida de respuesta, o interrumpiera el uso debido a la intolerancia.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cáncer o enfermedad linfoproliferativa que no sea un carcinoma cutáneo de células escamosas o de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito y por completo.
2. Antecedentes de listeria, histoplasmosis, infección por hepatitis B crónica o activa, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), un síndrome de inmunodeficiencia, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) o tuberculosis (TB) activa (que recibe o no tratamiento), infecciones graves como sepsis e infecciones oportunistas.
3. Sujeto con colitis infecciosa, colitis ulcerosa o colitis indeterminada según lo determinen el investigador y Abbott Medical Monitor.
4. Sujeto con estenosis obstructivas sintomáticas conocidas.
5. Sujeto que tuvo resecciones intestinales quirúrgicas en las últimas 24 semanas de la visita inicial o planeó cualquier resección en cualquier momento mientras estaba inscrito en el estudio.
6. Sujeto con bolsa de ostomía o íleo-anal. (No se excluyeron los sujetos con anastomosis íleo-rectal previa).
7. Sujeto que tenía síndrome de intestino corto según lo determinado por el investigador.
8. Sujeto que actualmente estaba recibiendo nutrición parenteral total (TPN).
9. Mujeres que estaban embarazadas o estaban amamantando actualmente.
10. Sujeto que había recibido cualquier agente químico en investigación en los últimos 30 días o 5 vidas medias antes del inicio (lo que fuera más largo).
11. Sujeto que había recibido cualquier agente biológico en investigación en las últimas 16 semanas o 5 semividas antes del inicio (lo que fuera más largo).
12. Sujeto que haya recibido tratamiento(s) antibiótico(s) sistémico(s), antiviral(es) o antifúngico(s) dentro de las 3 semanas previas al inicio para cualquier infección no relacionada con la enfermedad de Crohn.
13. Sujeto con antecedentes de abuso de drogas o alcohol clínicamente significativo en el último año.
14. Sujetos con una condición médica mal controlada como: diabetes no controlada, infecciones recurrentes, cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia cardíaca moderada a grave, accidentes cerebrovasculares recientes y cualquier otra condición que, en opinión del investigador o del patrocinador, pondría al sujeto en riesgo por la participación en el protocolo.
15. Sujetos con prueba positiva de heces para C. difficile.
16. Sujeto que usó previamente infliximab dentro de las ocho semanas anteriores al inicio.
17. Sujeto que usó previamente infliximab y no había respondido clínicamente en ningún momento ("no respondedor primario") a menos que el sujeto experimentara una reacción limitante del tratamiento con infliximab.
18. Tratamiento previo con cualquier otro agente anti-TNF excepto infliximab.
19. Recibió tratamiento previo con adalimumab o participación previa en un estudio clínico de adalimumab.

20. Pruebas de laboratorio y otros análisis que muestren cualquiera de los siguientes resultados anormales:

    • Electrocardiograma (ECG) - con anomalías clínicamente significativas;
    • Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) >1,75 x el límite superior del rango de referencia;
    • Bilirrubina total ≥ 3 mg/dL;
    • Creatinina sérica > 1,6 mg/dL;
21. Sujetos con AZA, 6-MP o MTX que no habían tomado estos medicamentos durante al menos 8 semanas antes del inicio y con dosis estables de estos medicamentos durante al menos 4 semanas antes del inicio. Sujetos que habían estado tomando AZA, 6-MP o MTX que habían interrumpido estos medicamentos dentro de las 8 semanas anteriores al inicio.
22. Sujetos con aminosalicilatos o antibióticos relacionados con la enfermedad de Crohn (fluoroquinolonas como ciprofloxacina o derivados de nitroimidazol como metronidazol) que no habían recibido dosis estables de estos medicamentos durante al menos 4 semanas antes del inicio. Además, sujetos con aminosalicilatos o tratamientos con antibióticos relacionados con la enfermedad de Crohn que habían interrumpido estos medicamentos dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio.
23. Sujetos con prednisona > 40 mg/día (o equivalente) o sujetos con < 10 mg/día de prednisona y sujetos que no recibieron una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del inicio. Además, sujetos que descontinuaron la prednisona (o equivalente) dentro de las 2 semanas previas al inicio.
24. Sujetos con hormona de crecimiento que no habían recibido una dosis estable durante al menos 12 semanas antes del inicio. Los sujetos tenían que dar su consentimiento para permanecer en una dosis estable durante la duración del estudio.
25. Sujetos con budesonida > 9 mg/día y sujetos que no recibieron dosis estables durante al menos 2 semanas antes del inicio. Además, los sujetos que suspendieron la budesonida dentro de las 2 semanas anteriores al inicio.
26. Sujetos que actualmente tomaban budesonida y prednisona (o equivalente).
27. Sujetos que se habían sometido a enemas terapéuticos en las dos semanas anteriores al inicio.
28. Sujetos que habían recibido ciclosporina (intravenosa [IV], oral), tacrolimus (cualquier forma) o micofenolato de mofetilo en los 28 días anteriores al inicio.
29. Los sujetos que habían estado tomando Kineret® (anakinra) deben suspender el uso 2 días antes del inicio.
30. Sujetos con alguna exposición previa a Tysabri (natalizumab).
31. Sujetos con hipersensibilidad conocida a los excipientes de adalimumab como se indica en la etiqueta.
32. Sujetos con antecedentes de displasia del tracto gastrointestinal.
33. Sujetos que pesaban < 17 kg en la Selección.
34. Sujeto que no cumple con los medicamentos previos y concomitantes.