Inducción de la ovulación con raloxifeno o citrato de clomifeno en el síndrome de ovario poliquístico

-Introducción El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es un endocrino frecuente entre las mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia del 10%. En 2003, un consenso entre la Sociedad Europea y Americana de Reproducción Humana (ESRHE y ASRM) definió que el SOP es una disfunción ovárica que presenta al menos 2 de 3 criterios: oligomenorrea o anovulación; signos clínicos o de laboratorio de hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos en la ecografía; deben descartarse otras causas, como la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores secretores de andrógenos, el síndrome de Cushing y la hiperprolactinemia.

Las pacientes con SOP que desean quedar embarazadas necesitan, en su mayoría, inducción de la ovulación. Tradicionalmente, el citrato de clomifeno, un agonista de los receptores de estrógenos, es el fármaco más utilizado para este tipo de anovulación. El mecanismo de acción del clomifeno está relacionado con una retroalimentación negativa al estrógeno endógeno, lo que resulta en una mayor amplitud de las oleadas de gonadotrofinas, es decir, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el citrato de clomifeno tiene un efecto deletéreo en el endometrio. Los marcadores de receptividad uterina, entre ellos, la subunidad integrina beta3, tienen su expresión disminuida, lo que implica una tasa de fecundación reducida.

El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos. Tiene una actividad agonista y antagonista sobre diferentes órganos. La terapia diaria con raloxifeno aumenta la densidad ósea, reduce las concentraciones séricas de colesterol (LDL) y no estimula el endometrio en mujeres posmenopáusicas (Delmas PD et al., 1997). Estudios recientes han demostrado que este fármaco es seguro en mujeres premenopáusicas sanas (Baker VL et al., 1998). Una dosis diaria de 100 mg durante 28 días, a partir del tercer día del ciclo, ha demostrado que los niveles de FSH y LH no se vieron afectados en comparación con los controles durante el ciclo menstrual. Sin embargo, las mujeres que habían recibido 100 mg de raloxifeno tuvieron un aumento del 31 % en sus niveles séricos de FSH durante la fase folicular, en comparación con los controles. Un aumento a 200 mg no aumentó los niveles de FSH (Baker VL et al, 1998). Además, se ha demostrado que el raloxifeno aumenta significativamente la expresión in vitro de la integrina αvβ3, lo que sugiere un efecto beneficioso sobre el endometrio en relación con el clomifeno (Lessey BA, comunicación personal, 2006).

-Objetivo Comparar la tasa de ovulación entre raloxifeno y clomifeno entre mujeres con síndrome de ovario poliquístico.

Identificar las alteraciones endometriales compatibles con la ovulación, es decir, el endometrio secretor, mediante biopsia endometrial entre las mujeres que usaron raloxifeno o clomifeno.

-Pacientes y métodos

Las pacientes con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (por infertilidad o hirsutismo) que hayan consultado en el ambulatorio del Hospital de Clínicas de Porto Alegre serán invitadas a participar del estudio, previa firma del consentimiento informado. Se realizará una entrevista estándar. En la primera consulta se revisarán los exámenes de laboratorio: testosterona total, 17 OH-progesterona, glucosa en ayunas, TSH, prolactina. Después de la entrevista, el paciente será aleatorizado para uno de los tratamientos:

100mg de clomifeno o 100mg de raloxifeno a partir del día 3 del ciclo menstrual, durante 5 días. Se inducirá la menstruación con 10 mg de medroxiprogesterona oral cada 10 días. El día 10, la LH urinaria se recolectará diariamente junto con una ecografía endovaginal para evaluar el desarrollo folicular. En los días 8 a 10 posteriores a la ovulación, se medirán los niveles de progesterona en la sangre. Se realizará una biopsia de endometrio en el día 8~10 post-ovulación en aquellas pacientes que no deseen quedar embarazadas. La biopsia endometrial se dividirá en 2 partes y se mantendrá en nitrógeno líquido y formol para análisis inmunohistoquímico e histológico respectivamente.

Tamaño de la muestra y análisis estadístico

Aspectos éticos