Индукция овуляции ралоксифеном или кломифенцитратом при синдроме поликистозных яичников

-Введение Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является частым эндокринным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста с распространенностью 10%. В 2003 г. Европейское и Американское общество репродукции человека (ESRHE и ASRM) пришли к единому мнению, что СПКЯ представляет собой дисфункцию яичников, при которой присутствуют как минимум 2 из 3 критериев: олигоменорея или ановуляция; клинические или лабораторные признаки гиперандрогении и поликистоза яичников на УЗИ; необходимо исключить другие причины, такие как врожденная гиперплазия надпочечников, андроген-секреторные опухоли, синдром Кушинга и гиперпролактинемия.

Пациентки с СПКЯ, желающие забеременеть, в большинстве своем нуждаются в индукции овуляции. Традиционно кломифена цитрат, агонист эстрогеновых рецепторов, является наиболее часто используемым препаратом для лечения этого типа ановуляции. Механизм действия кломифена связан с отрицательной обратной связью с эндогенным эстрогеном, что приводит к более высокой амплитуде всплесков гонадотропинов, то есть лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Тем не менее, недавние исследования показали, что цитрат кломифена оказывает вредное воздействие на эндометрий. Экспрессия маркеров маточной рецептивности, среди которых субъединица интегрина бета3, снижена, что приводит к снижению скорости оплодотворения.

Ралоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Он обладает агонистической и антагонистической активностью в отношении различных органов. Ежедневная терапия ралоксифеном увеличивает плотность костной ткани, снижает концентрацию холестерина в сыворотке крови (ЛПНП) и не стимулирует эндометрий у женщин в постменопаузе (Delmas PD et al., 1997). Недавние исследования показали, что этот препарат безопасен для здоровых женщин в пременопаузе (Baker VL et al., 1998). Ежедневная доза 100 мг в течение 28 дней, начиная с 3-го дня цикла, показала, что уровни ФСГ и ЛГ не изменились по сравнению с контрольной группой во время менструального цикла. Однако у женщин, принимавших 100 мг ралоксифена, уровень ФСГ в сыворотке увеличился на 31% во время фолликулярной фазы по сравнению с контрольной группой. Увеличение дозы до 200 мг не привело к повышению уровня ФСГ (Baker VL et al, 1998). Кроме того, было показано, что ралоксифен значительно повышает экспрессию интегрина αvβ3 in vitro, что свидетельствует о благоприятном воздействии на эндометрий по сравнению с кломифеном (Lessey BA, личное сообщение, 2006).

-Цель Сравнить скорость овуляции между ралоксифеном и кломифеном у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Выявить изменения эндометрия, совместимые с овуляцией, т. е. секреторный эндометрий, путем биопсии эндометрия у женщин, принимавших ралоксифен или кломифен.

-Пациенты и методы

Пациентки с диагнозом синдром поликистозных яичников (на фоне бесплодия или гирсутизма), прошедшие консультацию в амбулаторной клинике Hospital de Clínicas de Porto Alegre, будут приглашены для участия в исследовании после подписания информированного согласия. Будет проведено стандартное собеседование. На первой консультации будут рассмотрены лабораторные исследования: общий тестостерон, 17-ОН-прогестерон, глюкоза натощак, ТТГ, пролактин. После интервью пациент будет рандомизирован для одного из методов лечения:

100 мг кломифена или 100 мг ралоксифена с 3-го дня менструального цикла в течение 5 дней. Менструация будет вызвана пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона в течение 10 дней. На 10-й день будет ежедневно собираться мочевой ЛГ вместе с эндовагинальным ультразвуком для оценки развития фолликулов. На 8-10 день после овуляции в крови измеряют уровень прогестерона. Биопсия эндометрия на 8-10 день после овуляции проводится тем пациенткам, которые не хотят забеременеть. Биоптат эндометрия будет разделен на 2 части и сохранен в жидком азоте и формоле для иммуногистохимии и гистологического анализа соответственно.

Размер выборки и статистический анализ

Этические аспекты