Un estudio para evaluar y caracterizar el efecto de los productos químicos farmacológicos en la sangre de pacientes con enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno de almacenamiento lisosomal poco frecuente causado por mutaciones en el gen que codifica la beta-glucosidasa ácida (Beta-glucocerebrosidasa [GCase]) (Gba), la enzima lisosomal que cataliza la descomposición del lípido glucosilceramida (glucosilcerebrosido [GlcCer ]). La deficiencia resultante en la actividad de GCasa conduce a una acumulación intracelular del sustrato GlcCer, principalmente en células de macrófagos. Estos macrófagos cargados de lípidos, conocidos como células de Gaucher, son el sello distintivo de la enfermedad y su acumulación en el hígado, la médula ósea y el bazo provoca los síntomas clínicos asociados con la EG.

La terapia farmacológica con chaperonas es un enfoque novedoso para tratar enfermedades debidas al mal plegamiento o tráfico indebido de proteínas utilizando ligandos de moléculas pequeñas para rescatar y aumentar la función residual de las proteínas mutantes. Para las enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que las enzimas mutantes causales tienen actividad residual, los inhibidores reversibles pueden actuar como acompañantes farmacológicos que se unen, estabilizan y facilitan específicamente el plegamiento y el tráfico adecuados de la enzima mutante hacia el lisosoma, aumentando así su capacidad para degradar la enzima acumulada. sustrato

AT2101 (tartrato de isofagomina [IFG]) es un iminoazúcar que funciona como acompañante farmacológico selectivo de GCasa que se pliega de forma menos estable como resultado de mutaciones sin sentido. Los datos actuales sugieren que AT2101 puede funcionar estabilizando la GCasa mutante en el retículo endoplásmico y promoviendo el tráfico de la enzima al lisosoma. En el lisosoma, cuando se desplaza la chaperona farmacológica, la enzima puede realizar su función normal, que es la descomposición del glucocerebrosido.

Este estudio está diseñado principalmente para evaluar y caracterizar los efectos de AT2101 sobre la actividad (GCasa) y otros marcadores de enfermedad en líneas celulares de linfoblastos y macrófagos derivadas de pacientes con EG. Cincuenta sujetos con un diagnóstico confirmado de GD y un genotipo Gba conocido se inscribirán en el ensayo.

El estudio consistirá en una visita de estudio. La información clínica se recopilará retrospectivamente. La información recopilada incluirá, entre otros, diagnóstico de GD, historial médico, historial familiar, evaluaciones de gravedad clínica y genotipo. Se recolectarán muestras de sangre para una serie de ensayos ex vivo. Las líneas de células sanguíneas se derivarán de las muestras de sangre de los sujetos y se utilizarán para los ensayos ex vivo, que se realizarán en un laboratorio central.