Sulfato de vincristina, clorhidrato de topotecán y ciclofosfamida con o sin bevacizumab en el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcoma de Ewing extracraneal refractario o primer recurrente

Criterios de inclusión:

• ALT =< 5 veces ULN para la edad
• Proteína en orina: proporción de creatinina = < 0,5 O proteína en orina de 24 horas < 1000 mg
• Al menos 6 semanas desde otra radiación sustancial previa a la médula ósea
• Al menos 28 días desde procedimientos quirúrgicos mayores anteriores (p. ej., resección de tumor, laparotomía, toracotomía o biopsia abierta)
• Al menos 2 semanas desde la quimioterapia mielosupresora previa (4 semanas para nitrosoureas)
• Al menos 2 semanas desde la radioterapia paliativa local previa (p. ej., puerto pequeño)
• Diagnóstico de sarcoma de Ewing extracraneal o tumor neuroectodérmico primitivo de hueso o tejido blando que cumpla 1 de los siguientes criterios: I) una primera recurrencia de la enfermedad localizada; II) una primera recurrencia de la enfermedad inicialmente metastásica; III) enfermedad refractaria a la terapia convencional inicial
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST documentada por criterios clínicos, radiográficos o histológicos.
• Los pacientes que no tienen enfermedad medible (p. ej., enfermedad metastásica determinada por gammagrafía ósea solamente) siguen siendo elegibles para el estudio y serán evaluables para la progresión sin enfermedad
• Estado funcional de Karnofsky (PS) 50-100 % (> 16 años de edad) O Lansky PS 50-100 % (= < 16 años de edad)
• Esperanza de vida >= 8 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/μL
• NOTA: Los pacientes con tumores metastásicos en la médula ósea pueden recibir transfusiones para mantener los recuentos de hemoglobina y plaquetas. Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Los pacientes refractarios a las infusiones de plaquetas (es decir, incapaces de mantener recuentos de plaquetas > 75 000/μl) y tienen compromiso de la médula ósea y recuentos de plaquetas < 75 000/μl no son elegibles
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa
• Al menos 1 semana desde la terapia previa con un agente biológico o factor de crecimiento
• Los pacientes deben tener verificación histológica de la malignidad en el diagnóstico original
• La confirmación histológica de la recaída es muy recomendable pero no obligatoria.
• Se permite el tratamiento inicial previo con clorhidrato de topotecán siempre que hayan transcurrido > 2 años desde el diagnóstico inicial de sarcoma de Ewing
• Se permite la terapia previa con ciclofosfamida o vincristina
• Procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., biopsias) para fines limitados de recuperación de tejidos permitidos
• Los procedimientos menores incluyen la colocación de un catéter intravenoso permanente y una biopsia con aguja para fines de diagnóstico.
• Para cirugías menores, los pacientes no deben recibir la primera dosis planificada de bevacizumab hasta que la herida haya cicatrizado y hayan transcurrido 7 días.
• Al menos 6 meses desde la radioterapia craneoespinal previa o radioterapia a >= 50 % de la pelvis
• Al menos 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre (SCT) anterior
• Recuento de plaquetas >= 75.000/μL (independiente de la transfusión)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Bilirrubina directa = < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
• Depuración de creatinina o radioisótopo GFR >= 70 ml/min O creatinina sérica normal para la edad
• La hipertensión debe estar bien controlada con dosis estables de medicamentos durante >= 2 semanas antes de la inscripción
• prueba de embarazo negativa
• Las pacientes mujeres que están amamantando deben estar de acuerdo en dejar de amamantar
• II) El paciente no tiene sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que involucra vasos principales o várices conocidas)
• Fracción de acortamiento > 28 % O fracción de eyección > 50 %
• Recuperado de cualquier procedimiento quirúrgico previo
• Las pacientes sexualmente activas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos.
• Los pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes (p. ej., warfarina) con PT INR > 1,5 son elegibles si se cumplen estos dos criterios:
• I) El paciente tiene un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular

Criterio de exclusión:

• Evidencia radiológica o clínica de metástasis cerebrales parenquimatosas o afectación del eje neurológico
• Herida, úlcera o lesión traumática significativa documentada, crónica que no cicatriza (aquellas con fracturas óseas, incluidas fracturas patológicas, o que requieren intervención quirúrgica) en los últimos 28 días
• Otras complicaciones óseas
• Trombosis venosa profunda (incluida la embolia pulmonar) en los últimos 3 meses
• Eventos tromboembólicos arteriales recientes (es decir, dentro de los 6 meses), incluido el ataque isquémico transitorio o el accidente cerebrovascular
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable o enfermedad vascular periférica Bevacizumab previo
• Radioterapia o cirugía para el control local de la enfermedad recurrente junto con bevacizumab (se debe suspender el bevacizumab si se requiere radioterapia o cirugía)
• Se permite la radioterapia en lesiones dolorosas localizadas, siempre que no se irradie >= 1 lesión medible
• Radioterapia para el control local de tumores metastásicos permitida después de los primeros 2 cursos de terapia
• Otros agentes inmunomoduladores o de quimioterapia contra el cáncer
• Se permite el uso de esteroides
• SCT alogénico previo