Vincristinsulfat, Topotecanhydrochlorid und Cyclophosphamid mit oder ohne Bevacizumab bei der Behandlung junger Patienten mit refraktärem oder erstem rezidivierendem extrakraniellem Ewing-Sarkom

Einschlusskriterien:

• ALT = < 5 mal ULN für das Alter
• Urinprotein: Kreatininverhältnis = < 0,5 ODER 24-Stunden-Urinprotein < 1.000 mg
• Mindestens 6 Wochen seit einer anderen vorherigen erheblichen Knochenmarkbestrahlung
• Mindestens 28 Tage seit früheren größeren chirurgischen Eingriffen (z. B. Tumorresektion, Laparotomie, Thorakotomie oder offene Biopsie)
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver Chemotherapie (4 Wochen für Nitrosoharnstoffe)
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger lokaler palliativer Strahlentherapie (z. B. kleiner Port)
• Diagnose eines extrakraniellen Ewing-Sarkoms oder eines primitiven neuroektodermalen Knochen- oder Weichteiltumors, der eines der folgenden Kriterien erfüllt: I) ein erstes Wiederauftreten einer lokalisierten Erkrankung; II) ein erstes Wiederauftreten einer anfänglich metastatischen Erkrankung; III) Krankheit, die gegenüber einer anfänglichen konventionellen Therapie refraktär ist
• Die Patienten müssen eine RECIST-messbare Erkrankung haben, die durch klinische, radiologische oder histologische Kriterien dokumentiert ist
• Patienten, die keine messbare Erkrankung haben (z. B. nur durch Knochenscan festgestellte metastasierte Erkrankung), bleiben für die Studie geeignet und werden für eine krankheitsfreie Progression auswertbar sein
• Karnofsky Performance Status (PS) 50-100 % (> 16 Jahre) ODER Lansky PS 50-100 % (=< 16 Jahre)
• Lebenserwartung >= 8 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• HINWEIS: Patienten mit Tumormetastasen im Knochenmark dürfen Transfusionen erhalten, um die Hämoglobin- und Blutplättchenzahlen aufrechtzuerhalten. Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Patienten, die gegenüber Thrombozyteninfusionen refraktär sind (d. h. nicht in der Lage sind, Thrombozytenzahlen > 75.000/μl aufrechtzuerhalten) und eine Knochenmarkbeteiligung und Thrombozytenzahlen < 75.000/μl aufweisen, sind nicht geeignet
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien
• Mindestens 1 Woche seit vorheriger Therapie mit einem biologischen Wirkstoff oder Wachstumsfaktor
• Die Malignität der Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose histologisch bestätigt werden
• Die histologische Bestätigung des Rezidivs wird dringend empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich
• Eine vorherige Initialtherapie mit Topotecanhydrochlorid ist erlaubt, solange > 2 Jahre seit der Erstdiagnose des Ewing-Sarkoms vergangen sind
• Eine vorherige Therapie mit Cyclophosphamid oder Vincristin ist erlaubt
• Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Biopsien) für begrenzte Zwecke der Gewebeentnahme erlaubt
• Zu den kleineren Eingriffen gehören die intravenöse Verweilkatheterplatzierung und die Nadelbiopsie zu diagnostischen Zwecken
• Bei kleineren chirurgischen Eingriffen sollten Patienten die erste geplante Bevacizumab-Dosis erst erhalten, wenn die Wunde verheilt ist und 7 Tage verstrichen sind
• Mindestens 6 Monate seit vorheriger kraniospinaler Strahlentherapie oder Strahlentherapie von >= 50 % des Beckens
• Mindestens 3 Monate seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation (SZT)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/μl (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
• Direktes Bilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR >= 70 ml/min ODER Serum-Kreatinin normal für das Alter
• Bluthochdruck muss mit stabilen Medikamentendosen für >= 2 Wochen vor der Einschreibung gut kontrolliert werden
• Schwangerschaftstest negativ
• Stillende Patientinnen müssen zustimmen, mit dem Stillen aufzuhören
• II) Der Patient hat keine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Verkürzungsanteil > 28 % ODER Auswurfanteil > 50 %
• Von einem früheren chirurgischen Eingriff erholt
• Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen
• Patienten unter Volldosis-Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) mit PT INR > 1,5 sind geeignet, wenn diese beiden Kriterien erfüllt sind:
• I) Der Patient hat eine INR im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis von niedermolekularem Heparin

Ausschlusskriterien:

• Radiologischer oder klinischer Nachweis für parenchymale Hirnmetastasen oder Beteiligung der Neuroachse
• Dokumentierte, chronische, nicht heilende Wunde, Geschwür oder signifikante traumatische Verletzung (solche mit Knochenbrüchen, einschließlich pathologischer Frakturen oder die einen chirurgischen Eingriff erfordern) innerhalb der letzten 28 Tage
• Andere Knochenkomplikationen
• Tiefe Venenthrombose (einschließlich Lungenembolie) innerhalb der letzten 3 Monate
• Kürzliche (d. h. innerhalb von 6 Monaten) arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder zerebrovaskulärer Insult
• Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris oder periphere Gefäßerkrankung in der Anamnese Vor Bevacizumab
• Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriff zur lokalen Kontrolle eines Rezidivs gleichzeitig mit Bevacizumab (Bevacizumab muss ausgesetzt werden, wenn eine Strahlentherapie oder ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist)
• Eine Strahlentherapie lokalisierter schmerzhafter Läsionen ist zulässig, vorausgesetzt, dass >= 1 messbare Läsion nicht bestrahlt wird
• Strahlentherapie zur lokalen metastasierten Tumorkontrolle nach den ersten 2 Therapiezyklen erlaubt
• Andere Krebs-Chemotherapie oder immunmodulierende Mittel
• Die Verwendung von Steroiden ist erlaubt
• Vorherige allogene SCT