Lenalidomida en peine con rituximab para pacientes con neoplasias malignas CD5+/CD20+ Hem que recaen/progresan después de rituximab
Un estudio de fase II de lenalidomida (REVLIMID®) en combinación con rituximab para pacientes con neoplasias malignas hematológicas CD5+/CD20+ que recaen o progresan después de rituximab
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo de fase II utilizará un diseño de dos etapas de Simon que inscribirá a un total de 28 sujetos. Se acumularán diez durante la etapa 1 y 18 durante la etapa 2. Si se observan 3 o menos respuestas (CR+PR) durante la primera etapa, la prueba se detiene antes de tiempo. Dado que la probabilidad de respuesta 'verdadera' es del 30 %, existe una probabilidad del 64,96 % de finalizar el ensayo durante la etapa 1. Sin embargo, si la probabilidad de respuesta 'verdadera' es del 60 %, entonces hay una probabilidad del 5,48 % de que el ensayo se detenga en la etapa 1. Si se observan más de 3 respuestas en la etapa 1, se acumularán otros 18 pacientes en la etapa 2. Si se observan 12 o menos respuestas al final del ensayo, entonces no se justifica una mayor investigación del medicamento. De lo contrario, concluya que la droga es digna de una mayor investigación. El nivel alfa del diseño es 0.04 y el poder es 0.91.
Los pacientes con LCM o LLC CD5+/CD20+ confirmados que hayan recaído o progresado después de la terapia con rituximab luego de un mínimo de 6 meses de duración de la respuesta (SD, PR o CR según lo definido en el Apéndice D) serán elegibles para este estudio. La evaluación inicial de los pacientes antes de la inscripción en este estudio incluirá hemogramas completos (CBC), química sérica, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, lactato deshidrogenasa (LDH); y tomografías computarizadas de tórax, abdomen y pelvis; y biopsia de médula ósea. Los valores exactos para el estado de la función del órgano permitidos en este protocolo se incluyen en el cuerpo de este documento. El sitio clínico obtendrá aspirados de médula ósea, biopsias y evaluación FISH estándar para anomalías citogenéticas específicas. Se requiere una muestra adecuada de aspirado de médula ósea para que un sujeto sea elegible para participar en este estudio. Todas las evaluaciones se completarán de acuerdo con el Programa de evaluaciones de estudio.
Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad y hayan firmado los consentimientos informados se someterán a una evaluación de laboratorio adicional que incluirá citometría de flujo de sangre periférica para evaluar: 1) la densidad de CD20 en las células leucémicas (solo pacientes con CLL), 2) el porcentaje de células CD56+ para evaluar el nivel inicial de células asesinas naturales (NK), 3) la densidad de los antígenos de activación (CD2, CD11a, CD31, CD38 y CD69) en las células CD56+ y 4) la expresión de CD38 (ZAP-70). Los valores de referencia séricos previos al tratamiento para interferón-alfa (IFN-alfa), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-A), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), IL-6 y receptor soluble de IL-2 serán obtenido. Se obtendrá un CBC de referencia, citometría de flujo y estudios de citoquinas el Día 1 antes de comenzar con Lenalidomida.
Todos los pacientes tendrán una evaluación inmunológica completa el día 15 de la terapia con lenalidomida antes de la administración de rituximab. Se realizará una biopsia de médula ósea en todos los pacientes (LLC y LCM) con afectación previa documentada de la médula ósea una vez entre los días 13 y 15 para evaluar el impacto de la lenalidomida en las células malignas y la densidad superficial de CD20 para pacientes con LLC antes de la administración de Rituximab. La citometría de flujo en la muestra de aspirado se realizará en Moffitt Cancer Center. Los estudios de citocinas se realizarán el día 15, antes de la administración de Rituximab. A partir del día 15 después de la recolección de las muestras, los pacientes recibirán cuatro dosis semanales de Rituximab (375 mg/m^2) junto con lenalidomida según el cronograma del ciclo. La terapia con lenalidomida continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente.
La evaluación del paciente durante el ensayo clínico será realizada por un médico y ocurrirá antes de la administración de cada dosis de Rituximab. La evaluación incluirá CBC, análisis químicos de rutina, función renal, función hepática y LDH. Se documentará el impacto del tratamiento sobre cualquier linfadenopatía o esplenomegalia. Se anotará cualquier toxicidad observada durante estas evaluaciones. Después de las cuatro dosis semanales de Rituximab, si la biopsia de médula ósea previa al tratamiento fue positiva, se repetirá la biopsia de médula ósea del paciente para evaluar la respuesta. Si el paciente tenía esplenomegalia o linfadenopatía antes de ingresar al ensayo, el paciente necesitará repetir las tomografías computarizadas para evaluar la respuesta. Las exploraciones y las biopsias de médula ósea deben realizarse dos semanas después de la última dosis de Rituximab del paciente.
El seguimiento de los pacientes después de completar el tratamiento con Rituximab para los pacientes que no han progresado durante la terapia incluirá un CBC, análisis químicos de rutina, pruebas de función hepática y extracción de LDH de acuerdo con el programa de evaluaciones.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Lakeland, Florida, Estados Unidos, 33805
- Center for Cancer Care & Research/Watson
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tener leucemia linfocítica crónica de células B CD5+/CD20+ o linfoma de células del manto confirmado histológica o citológicamente
Cumplir con los siguientes criterios de CLL para participar en este estudio:
- Recuento absoluto de linfocitos > 5000/μL
- CD20+ y CD5+
- Células atípicas que representan < 55% en el frotis periférico
- Linfocitos de médula ósea ≥ 30%
- O diagnóstico previo confirmado de CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) con menos de 5000/μl o menos del 30% de linfocitos en MO
Los pacientes con CLL son elegibles si tienen enfermedad en etapa III o IV. Los pacientes con enfermedad en etapa 0, I o II serán elegibles si tienen evidencia de enfermedad activa definida como uno o más de los siguientes signos/síntomas:
- Pérdida de peso documentada de ≥ 10% durante un período de seis meses
- Episodios febriles de 38 grados centígrados (100,5 grados F) o más durante más de 2 semanas sin evidencia de infección
- Esplenomegalia masiva o progresiva definida como > 6 cm por debajo del margen costal izquierdo
- Linfadenopatía masiva (> 10 cm de diámetro más largo) o progresiva
- Los pacientes con linfadenopatía progresiva necesitarán una biopsia de la linfadenopatía dentro de los seis meses anteriores para asegurarse de que la entidad de la enfermedad siga siendo una leucemia linfocítica crónica. La biopsia de los ganglios linfáticos se puede diferir si el paciente no tiene linfadenopatía superficial fácilmente accesible mediante cirugía o biopsia guiada por TC.
- El diagnóstico de LCM se basa en las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). El paciente tendrá un linfoma de células del manto CD5+/CD20+/CD23- comprobado por biopsia con la anomalía citogenética característica t(11;14) o un inmunofenotipo positivo para ciclina D1. Si la malignidad es CD23+ pero FISH positivo para t(11;14), se puede hacer el diagnóstico de linfoma de células del manto. Los pacientes con linfoma de células del manto requieren una estadificación adecuada que incluiría endoscopia superior e inferior dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción según las pautas de NCCN sin tratamiento adicional desde las endoscopias.
- Los pacientes con MCL y CLL serán elegibles si tienen una enfermedad recidivante o progresiva después de la terapia con Rituximab o una terapia combinada que incluya Rituximab. Se permite cualquier otro número de tratamientos previos, incluido el trasplante de médula ósea autólogo o alogénico. Los pacientes menores de 65 años que no hayan tenido un trasplante de médula ósea no deben ser elegibles o han rechazado un trasplante de médula ósea (BM) para participar en este estudio. Aunque un trasplante no es el estándar de atención para esta población de pacientes, brinda la mejor oportunidad para una cura.
- Esperanza de vida prevista > 3 meses
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
La función basal del órgano y la médula es la siguiente:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL
- Plaquetas ≥50.000/µL
- Bilirrubina total ≤2,0 mg/dL (34 µmol/L)
- transaminasa aspártica (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤2.5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
- Creatinina < ULN institucional O
- Depuración de creatinina ≥60 ml/min/m² para pacientes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional
- Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio RevAssist® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de RevAssist®. Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja en edad fértil deben seguir las pautas de prueba de embarazo y control de la natalidad descritas para este estudio.
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
- Los pacientes con niveles de ácido úrico > LSN al inicio deben corregirse a ≤ LSN antes de iniciar la terapia del estudio.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
- Es posible que no esté recibiendo ningún otro agente en investigación
- Metástasis cerebrales conocidas
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lenalidomida y/o talidomida
- Exantema descamativo (con ampollas) previo con talidomida
- Neuropatía ≥ grado 2
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a) infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Mujeres actualmente embarazadas o amamantando
- Seropositivo conocido o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B son elegibles.
- Antecedentes de otra neoplasia maligna además de LLC o LCM que hayan estado libres de enfermedad durante ≤ 3 años, con excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama
- Cualquier condición médica grave o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente firme el formulario de consentimiento informado o que lo coloque en un riesgo inaceptable si participa en el estudio.
- Uso previo de lenalidomida
- Hipersensibilidad severa previa a Rituximab u otros productos murinos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Lenalidomida y Rituximab
Ciclos de 28 días de Lenalidomida por vía oral y Rituximab por vía intravenosa. Lenalidomida: dosis crecientes a partir de 2,5 mg diarios en ciclos de 28 días. Rituximab: a 375 mg/m^2 semanalmente durante el primer ciclo a partir del día 15. |
La lenalidomida se administró por vía oral con dosis crecientes en ciclos de 28 días.
El primer ciclo se administró con una dosis inicial de 2,5 mg diarios los días 1 a 7, 5 mg los días 8 a 14 y 10 mg los días 15 a 21, seguido de siete días de descanso.
En el ciclo 2 y posteriores, se administró lenalidomida a 20 mg diarios en los días 1-21.
Otros nombres:
Rituximab se administró a 375 mg/m^2 por vía intravenosa semanalmente durante el primer ciclo a partir del día 15.
Las dosis posteriores de rituximab se administraron el día uno del ciclo 2 y posteriores, cada 4 semanas.
Las dosis se repitieron en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, pero se planificaron para 12 ciclos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Hasta 6 años
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La suma de las tasas de remisión completa (CR) más remisión parcial (PR).
La duración de la respuesta general se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para CR o PR (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que la enfermedad recurrente o progresiva se documenta objetivamente, y debe confirmarse después de 8 semanas después de cumplir por primera vez CR o PR criterios.
La respuesta y la progresión de la leucemia linfocítica crónica (LLC) se evaluaron utilizando las Directrices del grupo de trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI-WG) actualizadas en 2008 para la leucemia linfocítica crónica.
CR: se deben cumplir todos los criterios, y los pacientes carecen de síntomas constitucionales relacionados con la enfermedad: PR: se deben cumplir al menos dos de los criterios del Grupo A más uno de los criterios del grupo B.
Grupo A Parámetros: Linfadenopatía; hepatomegalia; esplenomegalia; Sangre; linfocitos; Médula.
Grupo B Parámetros: Recuento de plaquetas; Hemoglobina; neutrófilos.
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Hasta 6 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de beneficio clínico
Periodo de tiempo: Hasta 6 años
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La tasa de ORR más la enfermedad estable (SD).
NCI-WG: SD es la ausencia de enfermedad progresiva (PD) y la imposibilidad de lograr al menos una PR; PD: se debe cumplir al menos uno de los criterios del Grupo A o del Grupo B.
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Hasta 6 años
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Tiempo medio hasta el fracaso del tratamiento (TTF)
Periodo de tiempo: Hasta 6 años
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El tiempo desde el inicio de la terapia hasta la muerte, la enfermedad progresiva (EP) o el inicio de la siguiente terapia.
PD: se debe cumplir al menos uno de los criterios del NCI-WG del Grupo A o del Grupo B.
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Hasta 6 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Javier Pinilla, M.D., PhD., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma De Células Del Manto
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Lenalidomida
- Rituximab
Otros números de identificación del estudio
- MCC-14978
- RV-CLL-PI-067 (Otro identificador: Celgene)
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