Lenalidomida em Pente com Rituximabe para Pacientes com CD5+/CD20+ Hem Malignidades Que Recidivam/Progridem Após Rituximabe
Um estudo de fase II de lenalidomida (REVLIMID®) em combinação com rituximabe para pacientes com malignidades hematológicas CD5+/CD20+ que recidivam ou progridem após rituximabe
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este ensaio de fase II usará um projeto de dois estágios de Simon, inscrevendo um total de 28 indivíduos. Dez serão acumulados durante o estágio 1 e 18 durante o estágio 2. Se 3 ou menos respostas (CR+PR) forem observadas durante o primeiro estágio, o teste será interrompido antecipadamente. Dado que a probabilidade de resposta 'verdadeira' é de 30%, há uma probabilidade de 64,96% de encerrar a tentativa durante o estágio 1. No entanto, se a probabilidade de resposta 'verdadeira' for de 60%, haverá uma probabilidade de 5,48% de que a tentativa seja interrompida no estágio 1. Se mais de 3 respostas forem observadas no estágio 1, outros 18 pacientes serão incluídos no estágio 2. Se 12 ou menos respostas forem observadas até o final do estudo, nenhuma investigação adicional do medicamento é necessária. Caso contrário, conclua que a droga merece uma investigação mais aprofundada. O nível alfa do design é 0,04 e o poder é 0,91.
Os pacientes com MCL ou CLL CD5+/CD20+ confirmados que recaíram ou progrediram após a terapia com rituximabe após um mínimo de 6 meses de duração da resposta (SD, PR ou CR conforme definido pelo Apêndice D) serão elegíveis para este estudo. A avaliação inicial dos pacientes antes da inclusão neste estudo incluirá hemograma completo (CBCs), química sérica, testes de função hepática, testes de função renal, lactato desidrogenase (LDH); e tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve; e biópsia de medula óssea. Os valores exatos para o status da função do órgão permitido neste protocolo estão incluídos no corpo deste documento. Aspirados de medula óssea, biópsias e avaliação FISH padrão para anormalidades citogenéticas específicas serão obtidos pelo centro clínico. Uma amostra adequada de aspirado de medula óssea é necessária para que um sujeito seja elegível para participar deste estudo. Todas as avaliações serão concluídas de acordo com o Cronograma de Avaliações do Estudo.
Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade e assinaram os consentimentos informados terão avaliação laboratorial adicional que envolverá citometria de fluxo do sangue periférico para avaliar: 1) densidade de CD20 nas células leucêmicas (somente pacientes com LLC), 2) a porcentagem de células CD56+ para avaliar o nível basal de células assassinas naturais (NK), 3) a densidade de antígenos de ativação (CD2, CD11a, CD31, CD38 e CD69) em células CD56+ e 4) expressão de CD38 (ZAP-70). Os valores basais séricos pré-tratamento para Interferon-alfa (IFN-alfa), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-A), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), IL-6 e receptor solúvel de IL-2 serão obtido. Um CBC basal, citometria de fluxo e estudos de citocinas serão obtidos no Dia 1 antes do início da Lenalidomida.
Todos os pacientes terão uma avaliação imunológica completa no Dia 15 da terapia com Lenalidomida antes da administração de Rituximabe. Uma biópsia de medula óssea será realizada em todos os pacientes (CLL e MCL) com envolvimento prévio documentado da medula óssea uma vez entre os dias 13-15 para avaliar o impacto da lenalidomida nas células malignas e a densidade de superfície de CD20 para pacientes com LLC antes do administração de Rituximabe. A citometria de fluxo na amostra aspirada será realizada no Moffitt Cancer Center. Os estudos de citocinas serão sorteados no Dia 15, antes da administração de Rituximabe. A partir do 15º dia após a coleta das amostras, os pacientes receberão quatro doses semanais de Rituximabe (375 mg/m^2) concomitantemente com lenalidomida de acordo com o cronograma do ciclo. A terapia com lenalidomida será continuada até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente.
A avaliação do paciente durante o estudo clínico será realizada por um médico e ocorrerá antes da administração de cada dose de Rituximabe. A avaliação incluirá hemograma, química de rotina, função renal, função hepática e LDH. O impacto do tratamento em qualquer linfadenopatia ou esplenomegalia será documentado. Quaisquer toxicidades observadas durante essas avaliações serão anotadas. Após as quatro doses semanais de rituximabe, se a biópsia da medula óssea antes do tratamento for positiva, o paciente fará uma nova biópsia da medula óssea para avaliar a resposta. Se o paciente teve esplenomegalia ou linfadenopatia antes da entrada no estudo, o paciente precisará repetir tomografias computadorizadas para avaliar a resposta. Os exames e biópsias de medula óssea devem ser realizados duas semanas após a última dose de rituximabe do paciente.
O acompanhamento dos pacientes após a conclusão do tratamento com rituximabe para pacientes que não progrediram durante a terapia envolverá um hemograma completo, análises químicas de rotina, testes de função hepática e LDH coletados de acordo com o Cronograma de avaliações.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Lakeland, Florida, Estados Unidos, 33805
- Center for Cancer Care & Research/Watson
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Tem leucemia linfocítica crônica de células B CD5+/CD20+ confirmada histologicamente ou citologicamente ou linfoma de células do manto
Atenda aos seguintes critérios da LLC para participar deste estudo:
- Contagem absoluta de linfócitos > 5000/μL
- CD20+ e CD5+
- Células atípicas representando < 55% no esfregaço periférico
- Linfócitos da medula óssea ≥ 30%
- Ou diagnóstico prévio confirmado de LLC/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) com menos de 5000/μl ou menos de 30% de linfócitos na MO
Os pacientes com LLC são elegíveis se tiverem doença em estágio III ou IV. Os pacientes com doença em estágio 0, I ou II serão elegíveis se tiverem evidência de doença ativa definida como um ou mais dos seguintes sinais/sintomas:
- Perda de peso documentada de ≥ 10% em um período de seis meses
- Episódios febris de 38 graus Celsius (100,5 graus F) ou mais por mais de 2 semanas sem evidência de infecção
- Esplenomegalia maciça ou progressiva definida como > 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo
- Linfadenopatia maciça (> 10 cm no maior diâmetro) ou progressiva
- Os pacientes com linfadenopatia progressiva precisarão de uma biópsia da linfadenopatia nos seis meses anteriores para garantir que a entidade da doença permaneça como leucemia linfocítica crônica. A biópsia de linfonodo pode ser adiada se o paciente não tiver linfadenopatia superficial facilmente acessível por cirurgia ou por biópsia guiada por TC.
- O diagnóstico de MCL é baseado nas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). O paciente terá linfoma de células do manto CD5+/CD20+/CD23- comprovado por biópsia com a anormalidade citogenética característica t(11;14) ou um imunofenótipo positivo para ciclina D1. Se a malignidade for CD23+, mas FISH positivo para t(11;14), o diagnóstico de linfoma de células do manto pode ser feito. Pacientes com linfoma de células do manto requerem estadiamento apropriado, que incluiria endoscopia digestiva alta e baixa dentro de 2 meses após a inscrição de acordo com as diretrizes da NCCN sem tratamento adicional desde as endoscopias.
- Os pacientes com MCL e LLC serão elegíveis se tiverem doença recidivante ou progressiva após a terapia com Rituximabe ou uma terapia combinada incluindo Rituximabe. Qualquer outro número de tratamentos anteriores é permitido, incluindo transplante de medula óssea autólogo ou alogênico. Pacientes com menos de 65 anos de idade que não fizeram um transplante de medula óssea devem ser inelegíveis ou ter recusado um transplante de medula óssea (BM) para participar deste estudo. Embora um transplante não seja o padrão de atendimento para essa população de pacientes, ele oferece a melhor oportunidade de cura.
- Esperança de vida antecipada de > 3 meses
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
Órgão e medula de linha de base funcionam da seguinte forma:
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/µL
- Plaquetas ≥50.000/µL
- Bilirrubina total ≤2,0 mg/dL (34 µmol/L)
- transaminase aspártica (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal (LSN)
- Creatinina < LSN institucional OU
- Depuração de creatinina ≥60 mL/min/m² para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN institucional
- Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa RevAssist® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do RevAssist®. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem seguir as diretrizes de teste de gravidez e controle de natalidade descritas para este estudo.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
- Pacientes com níveis de ácido úrico > LSN na linha de base devem ser corrigidos para ≤ LSN antes do início da terapia do estudo.
Critério de exclusão:
- Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
- Pode não estar recebendo nenhum outro agente investigativo
- Metástases cerebrais conhecidas
- História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à lenalidomida e/ou talidomida
- Erupção cutânea prévia descamativa (bolhas) com talidomida
- Neuropatia ≥ grau 2
- Doença intercorrente não controlada, incluindo (não limitada a) infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Mulheres atualmente grávidas ou amamentando
- Soropositivo conhecido ou infecção viral ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Os pacientes que são soropositivos devido à vacina contra o vírus da hepatite B são elegíveis.
- História de outra malignidade além de CLL ou MCL que esteve livre de doença ≤ 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
- Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que impeça o paciente de assinar o formulário de consentimento informado ou coloque o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
- Uso prévio de lenalidomida
- Hipersensibilidade grave prévia ao Rituximabe ou a outros produtos murinos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Lenalidomida e Rituximabe
Ciclos de 28 dias de Lenalidomida administrado por via oral e Rituximabe administrado por via intravenosa. Lenalidomida: doses crescentes começando com 2,5 mg por dia em ciclos de 28 dias. Rituximabe: a 375 mg/m^2 semanalmente para o primeiro ciclo começando no dia 15. |
A lenalidomida foi administrada por via oral com doses crescentes em ciclos de 28 dias.
O primeiro ciclo foi administrado com uma dose inicial de 2,5 mg diariamente nos dias 1-7, 5 mg nos dias 8-14 e 10 mg nos dias 15-21, seguido de sete dias de folga.
No ciclo 2 e além, lenalidomida foi administrada a 20 mg diariamente nos dias 1-21.
Outros nomes:
O rituximabe foi administrado a 375 mg/m^2 por via intravenosa semanalmente no primeiro ciclo começando no dia 15.
Doses subsequentes de rituximabe foram administradas no primeiro dia do ciclo 2 e além, a cada 4 semanas.
As doses foram repetidas em ciclos de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, mas foram planejadas para 12 ciclos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Até 6 anos
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A soma das taxas de Remissão Completa (CR) mais Remissão Parcial (PR).
A duração da resposta geral é medida a partir do momento em que os critérios de medição são atendidos para CR ou PR (o que for registrado primeiro) até a primeira data em que a doença recorrente ou progressiva é objetivamente documentada e deve ser confirmada mais de 8 semanas após o primeiro encontro com CR ou PR critério.
A resposta e a progressão da leucemia linfocítica crônica (CLL) foram avaliadas usando as diretrizes do grupo de trabalho patrocinado pelo National Cancer Institute (NCI-WG) atualizadas em 2008 para leucemia linfocítica crônica.
CR: todos os critérios devem ser preenchidos, e os pacientes não apresentam sintomas constitucionais relacionados à doença: PR: pelo menos dois dos critérios do Grupo A mais um dos critérios do grupo B devem ser preenchidos.
Parâmetros do Grupo A: Linfadenopatia; Hepatomegalia; Esplenomegalia; Sangue; Linfócitos; Medula.
Parâmetros do Grupo B: Contagem de plaquetas; Hemoglobina; Neutrófilos.
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Até 6 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de benefício clínico
Prazo: Até 6 anos
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A taxa de ORR mais Doença Estável (SD).
NCI-WG: SD é a ausência de doença progressiva (PD) e falha em atingir pelo menos um PR; PD: pelo menos um dos critérios do Grupo A ou do Grupo B deve ser atendido.
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Até 6 anos
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Tempo médio para falha no tratamento (TTF)
Prazo: Até 6 anos
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O tempo desde o início da terapia até a morte, doença progressiva (DP) ou início da próxima terapia.
PD: pelo menos um dos critérios NCI-WG do Grupo A ou Grupo B deve ser atendido.
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Até 6 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Javier Pinilla, M.D., PhD., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de Células do Manto
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Lenalidomida
- Rituximabe
Outros números de identificação do estudo
- MCC-14978
- RV-CLL-PI-067 (Outro identificador: Celgene)
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